Инфекционный процесс, вызванный ретровирусом, протекает медленно, сопровождается поражением всех систем организма, особенно нервной, иммунной. В последующем возникают оппортунистические инфекции. Также на фоне заболевания формируются новообразования. В результате таких патологических изменений наступает смерть больного.

Чувствительность ВИЧ к факторам внешней среды

ВИЧ во внешней среде отличается повышенной чувствительностью к различным факторам. Вирус уничтожается компонентами всех химических веществ с дезинфицирующими свойствами. Возбудитель инфекции гибнет при воздействии высоких температур, утрачивает активность при нагревании до 50 градусов на протяжении получаса. При кипячении устойчивость ВИЧ наблюдается всего несколько секунд. Для гарантированного уничтожения возбудителя рекомендуется обеспечивать влияние более высоких температур, особенно при осуществлении обработки многоразового медицинского инструментария.

Однако вирус плохо уничтожается под действием солнечного излучения. Губительно на него воздействуют ультрафиолетовые лучи, полученные искусственным путем.

Если оценивать устойчивость ВИЧ во внешней среде при использовании кислых и щелочных веществ, возбудитель инфекционного процесса утрачивает свою активность при короткой экспозиции. На основании данной информации можно сделать вывод, что при повышенных показателях pH влагалищного секрета снижается вероятность заражения, однако риск передачи ретровируса все равно сохраняется.

В морской воде микроорганизм живет меньше, чем возбудители других заболеваний. Не устанавливаются случаи заражения через канализационные и сточные воды, а значит при таких условиях вирус ВИЧ во внешней среде не обладает высокой активностью. Однако при содержании частиц в крови, сперме, влагалищном секрете, которые остаются на предметах, контагиозность патагента может сохраняться на протяжении нескольких суток.

К каким видам внешнего воздействия устойчив ВИЧ?

В естественных условиях вирус выживает долгое время. В результате высушивания клеток крови при поддержании температуры 23-27 градусов ВИЧ погибал лишь спустя 3-7 дней. В жидкостях при таких же показателях его активность сохраняется в течение 15 дней. Если же температура более высокая и составляет 36-37 градусов, жизнеспособность ретровируса сохраняется 11 дней. В замороженных компонентах крови возбудитель может сохраняться невредимым годами, поэтому донорская кровь должна подвергаться высочайшему контролю.

Устойчивость ВИЧ наблюдается при низких температурах. По результатам исследований, после заморозки крови возбудитель инфекции способен выживать около 10 лет и дольше. Вирус ВИЧ-инфекции устойчив к заморозке и при воздействии низких температур на сперму. В семенной жидкости он остается жизнеспособным на протяжении нескольких месяцев, поэтому доноры спермы также должны подбираться тщательно. Установлено также содержание вируса в организме насекомых, потребляющих кровь. Однако случаи передачи инфекции в результате укуса не зафиксированы.

ВИЧ устойчив к комнатной температуре. Это идеальные условия для его стабильного существования. При 4 градусах в высохшей крови возбудитель инфекции сохраняется 7 дней. В результате заморозки до температуры -70 градусов вирус остается активным и может передаться здоровому человеку. В использованных шприцах микроорганизм выживает около 30 суток.

Стойкость ВИЧ к факторам внешней среды различна в зависимости от условий. В некоторых случаях вирус живет долгое время, потому, чтобы уберечь себя от заражения, следует придерживаться мер безопасности, что позволит снизить существующие риски. Выявление случаев устойчивости вируса ВИЧ (СПИДа) во внешней среде позволяет максимально обезопасить население от бытового заражения опасной болезнью.

Несколько лет назад был описан генотип человека, устойчивый к ВИЧ. Проникновение вируса в иммунную клетку связано с его взаимодействием с поверхностным рецептором: белком CCR5. Но делеция (утеря участка гена) CCR5-дельта32 приводит к невосприимчивости её носителя к ВИЧ. Предполагается, что эта мутация возникла примерно две с половиной тысячи лет назад и со временем распространилась в Европе.Сейчас к ВИЧ фактически устойчив в среднем 1 % европейцев, 10-15 % европейцев имеют частичную сопротивляемость к ВИЧ. Учёные Ливерпульского университета объясняют такую неравномерность тем, что мутация CCR5 усиливает сопротивляемость к бубонной чуме. Поэтому после эпидемий «чёрной смерти» 1347 года (а в Скандинавии ещё и 1711 года) доля этого генотипа выросла.Мутация в гене CCR2 также уменьшает шанс проникновения ВИЧ в клетку и приводит к задержке развития СПИД.Существует небольшой процент людей (около 10 % всех ВИЧ-положительных), в крови которых присутствует вирус, однако СПИД у них не развивается в течение долгого времени (т. н. непрогрессоры).Обнаружено, что одним из главных элементов антивирусной защиты человека и других приматов является белок TRIM5a, способный распознавать капсид вирусных частиц и препятствовать размножению вируса в клетке. Данный белок у человека и других приматов имеет различия, которые обуславливают врожденную устойчивость шимпанзе к ВИЧ и родственным ему вирусам, а у человека - врожденную устойчивость к вирусу PtERV1.

Другой важный элемент антивирусной защиты - интерферон-индуцируемый трансмембранный белок CD317/BST-2 (bone marrow stromal antigen 2), получивший также название «tetherin» за его способность подавлять выделение вновь образовавшихся дочерних вирионов посредством их удержания на поверхности клетки. CD317 - трансмембранный белок 2го типа с необычной топологией - трансмембранный домен рядом с N-концом и гликозилфосфатидилинозитол (GPI) на С-конце; между ними расположен внеклеточный домен. Показано, что CD317 непосредственно взаимодействует со зрелыми дочерними вирионами, «привязывая» их к поверхности клетки. Для объяснения механизма такого «привязывания» предложено четыре альтернативных модели, согласно которым две молекулы CD317 формируют параллельный гомодимер; один или два гомодимера связываются одновременно с одним вирионом и клеточной мембраной. При этом с мембраной вириона взаимодействуют либо оба мембранных «якоря» (трансмембранный домен и GPI) одной из молекул CD317, либо один из них. Спектр активности CD317 включает, по крайней мере, четыре семейства вирусов: ретровирусы, филовирусы, аренавирусы и герпесвирусы. Активность данного клеточного фактора ингибируется белками Vpu ВИЧ-1, Env ВИЧ-2 и SIV, Nef SIV, гликопротеином оболочки вируса Эбола и белком К5 герпесвируса саркомы Капоши. Обнаружен кофактор белка CD317 - клеточный белок ВСА2 (Breast cancer-associated gene 2; Rabring7, ZNF364, RNF115) - Е3 убиквитин-лигаза класса RING. BCA2 усиливает интернализацию вирионов ВИЧ-1, «привязанных» белком CD317 к клеточной поверхности, в CD63+ внутриклеточные везикулы с их последующим разрушением в лизосомах.

СОЧЕТАНИЕ ВИЧ С ДРУГИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Наличие в организме двух или более инфекций называют коинфекцией. Коинфекции играют большую роль в распространении эпидемии СПИДа и в развитии ВИЧ-заболевания в организме конкретного человека. Сейчас многие медицинские и профилактические центры во всем мире рассматривают проблемы ВИЧ-инфекции, инфекций, передающихся половым путем, а также туберкулеза как единое направление работы.В программах профилактики часто уделяется основное или исключительное внимание ВИЧ-отрицательным людям, которых стремятся уберечь от заражения. Однако правила безопасного поведения и предотвращения инфекций крайне важны и для ВИЧ-положительных, поскольку заражение ИППП, туберкулезом, гепатитами или реинфицирование ВИЧ может пагубно сказаться на их здоровье и качестве жизни.

ВИЧ и ИППП

Долгое время вопросы ВИЧ и других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), рассматривались независимо друг от друга. На самом деле между эпидемией СПИДа и распространением ИППП существует тесная взаимосвязь. Инфекции, передающиеся половым путем способствуют эпидемии СПИДа, кроме того многие ИППП особенно опасны для ВИЧ-положительных. Такие ИППП как герпес, гонорея, сифилис, цитомегаловирусная инфекция способны привести к тяжелым осложнениям при ВИЧ-инфекции. Необходимы специальные программы по безопасному сексу для людей, живущих с ВИЧ. Также при ВИЧ-инфекции большую роль играют своевременная диагностика и лечение ИППП.

ВИЧ и гепатиты

Вирусные гепатиты - одна из наиболее частых причин хронических болезней печени, особенно опасных для людей с ВИЧ. Большой процент ВИЧ-положительных одновременно являются носителями вируса гепатитов В и С, которые передаются тем же путем, что и ВИЧ.Всем ВИЧ-положительным рекомендуется обследоваться на гепатиты и в случае отрицательного анализа избегать заражения, а в случае положительного - постараться снизить риск хронических заболеваний печени. В отличие от гепатитов В, С и D, путь передачи которых сходен с ВИЧ, вирусные гепатиты А и Е передаются подобно кишечным инфекциям.Гепатит А - вирусная инфекция, передаваемая фекально-оральным путем, чаще всего через загрязненную воду или пищу; переболев гепатитом А, человек получает пожизненный иммунитет к данному возбудителю. Профилактика - контроль за чистотой питьевой воды и соблюдение личной гигиены. Вирус гепатита Е передается фекально-оральным путем; профилактика его такая же, как гепатита А.

Гепатиты В и D

Гепатит В передается так же, как и ВИЧ, при непосредственном контакте с жидкостями тела зараженного человека - половым путем, через шприцы или другие колющие и режущие инструменты, при переливании крови, от матери ребенку. Подобно ВИЧ, этот вирус не передается при бытовом контакте, через пищу, воду, воздушно-капельным путем. Главное отличие гепатита В от ВИЧ - его более высокая заразительность: вероятность передачи гепатита в 100-300 раз выше, чем вероятность передачи ВИЧ при таком же контакте с инфекцией. Из-за высокой устойчивости вируса гепатита В существует реальный риск заражения при пирсинге или нанесении татуировок нестерильными инструментами (при ВИЧ такой риск значительно ниже). Из всех вирусных гепатитов В с наибольшей вероятностью передается половым путем. Около 30% всех заражений гепатитом В проходят бессимптомно; в таком случае диагноз можно поставить только по анализу крови. К симптомам гепатита относится желтуха (необычная желтизна кожи или глазных белков), потеря аппетита, тошнота, боль в желудке или суставах, повышенная утомляемость и некоторые другие. У части зараженных гепатит В переходит в хроническую форму; хронический гепатит в некоторых случаях ведет к тяжелым поражениям печени, включая цирроз. Для лечения хронического гепатита В применяются альфа-интерферон и ламивудин, эффективные примерно у 40% пациентов, однако радикально излечивающего средства не существует. Поэтому очень важна профилактика заражения, аналогичная профилактике ВИЧ-инфекции. К счастью, в отличие от ВИЧ, от гепатита В существует вакцина, обеспечивающая полную защиту. Гепатит D (дельта) вызывается дефективным РНК-содержащим вирусом, репликация которого возможна только в присутствии гепатита В. Заражение может произойти только в сочетании с заражением гепатитом В (одновременно или впоследствии, при присоединении одной инфекции к другой). При сочетании острых инфекций В и D повышается риск осложнений. Когда гепатит D присоединяется к хроническому гепатиту В, вероятность развития тяжелых поражений печени возрастает примерно вдвое. Гепатит D передается главным образом при инъекциях; заражение половым путем и передача от матери младенцу менее вероятны, чем при гепатите В. Меры профилактики - защита от заражения гепатитом В; при наличии гепатита В - избегать рискованного поведения, чтобы не "присоединить" к нему гепатит D.

Гепатит С

Наиболее подвержены заражению гепатитом С потребители инъекционных наркотиков (50-90%), так как этот вирус передается главным образом через кровь. Риск передачи гепатита С половым путем гораздо ниже, чем гепатита В или ВИЧ-инфекции, но он тем не менее существует. Нет подтвержденных сведений о передаче гепатита С при татуировках и пирсинге. Главный способ профилактики гепатита С - прекращение инъекционного употребления наркотиков либо использование стерильных инструментов. Зубные щетки, бритвы и другие предметы, которые могут иметь контакт с кровью, должны быть индивидуальными. Примерно у 70% зараженных вирусом гепатита развивается хронический гепатит С. В свою очередь хронический гепатит С в 70% случаев приводит к поражению печени. Сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С ассоциируется с более быстрым развитием заболеваний печени и с высоким риском смертельно опасного цирроза печени. Пока не установлено, как гепатит С влияет на прогрессирование ВИЧ-заболевания, хотя по некоторым данным гепатит может ускорить переход в стадию СПИДа.Комбинированная противовирусная терапия ВИЧ-инфекции не помогает лечению гепатита С; в большинстве случаев его лечат интерфероном или альфа-интерфероном и рибавирином. При терапии интерфероном и комбинированной терапии ВИЧ необходимо полное воздержание от алкоголя и наркотиков.

ВИЧ и туберкулез

На данный момент туберкулез - одна из главных причин смертности ВИЧ-положительных, и чем выше уровень распространенности ВИЧ-инфекции в стране или сообществе, тем выше уровень смертности от туберкулеза.Между туберкулезом и ВИЧ существует тесная связь. Результаты исследований, проведенных в ряде развивающихся стран, показывают, что до 70% больных туберкулезом являются носителями ВИЧ. Кроме того, примерно у 50% ВИЧ-положительных с высокой вероятностью можно ожидать развития туберкулеза, поскольку ослабление иммунной системы делает организм особенно уязвимым. Туберкулез является основным проявлением СПИДа среди более чем половины всех случаев болезни в развивающихся странах, где живет примерно 95% всех ВИЧ-положительных. В промышленно развитых странах, где туберкулез был искоренен почти повсеместно, наблюдаются признаки возвращения этой болезни в связи с эпидемией СПИДа.Около 13 миллионов человек в мире являются одновременно носителями ВИЧ и возбудителя туберкулеза. Туберкулез, как и обычные простудные заболевания, передается воздушно-капельным путем. Он распространяется больным человеком при кашле, сплевывании или чихании. Туберкулез может поражать различные органы, но чаще всего развивается в легких. Борьба с туберкулезом в сочетании с ВИЧ - это вопрос не только здравоохранения, но и прав человека. Распространению туберкулеза способствуют нищета, отсутствие жилья или нездоровые жилищные условия, недостаточное питание, употребление наркотиков, психический стресс. В отличие от ВИЧ туберкулез излечим - даже у ВИЧ-положительных. Короткий курс лечения - DOTS - позволяет вылечить большинство больных туберкулезом, при этом стоимость лекарственных препаратов составляет всего 10-15 долларов США на одного больного. При отсутствии лечения один больной туберкулезом способен заразить 10-15 человек в год. К сожалению, несмотря на наличие недорогого и эффективного лечения, ресурсы, выделяемые на борьбу с туберкулезом, по-прежнему недостаточны. Еще одна серьезная опасность - появление новых, устойчивых форм туберкулеза, для лечения которых дешевые препараты неэффективны.Хотя эффективное лечение туберкулеза само по себе не способно решить проблему СПИДа, оно позволит значительно снизить ущерб, наносимый эпидемией СПИДа во всем мире.

ВЫВОД

Итак, сейчас уже многим ясно, что СПИД - одна из важнейших и трагических проблем, возникших перед всем человечеством в конце ХХ века. И дело не только в том, что в мире уже зарегистрированы многие миллионы инфицированных ВИЧ и более 200 тысяч уже погибло, что каждые пять минут на земном шаре происходит заражение одного человека. СПИД - это сложнейшая научная проблема. До сих пор неизвестны даже теоретические подходы к решению такой задачи, как очистка генетического аппарата клеток от чужеродной (в частности, вирусной) информации. Без решения этой проблемы не будет полной победы над СПИДом. А таких научных вопросов это заболевание поставило много...

СПИД - это тяжелейшая экономическая проблема. Содержание и лечение больных и инфицированных, разработка и производство диагностических и лечебных препаратов, проведение фундаментальных научных исследований и т. Д. Уже сейчас стоят миллиарды долларов. Весьма непроста и проблема защиты прав больных СПИДом и инфицированных, их детей, родных и близких. Трудно решать и психосоциальные вопросы, возникшие в связи с этим заболеванием.

ВИЧ высокочувствителен к нагреванию. При воздействии температуры +56 °С в течение 10 минут инфекционность ВИЧ снижается, а в течение 30 минут – достигается его полная инактивация.

При температуре +100 °С вирус погибает в течение 1 минуты. В то же время вирус устойчив к действию ультрафиолетового и гамма-излучения в дозах, обычно применяемых при стерилизации. Хлорсодержащие дезинфектанты в обычно применяемых концентрациях (1–3%-й раствор хлорамина, 3%-й раствор хлорной извести) инактивируют вирус в течение 10–20 минут, 0,5%-й лизол инактивирует его в течение 10 минут, 3%-й фенол – 20 мин. Ацетон, эфир, этиловый или изопропиловый спирты также быстро инактивируют вирус.

По степени эпидопасности ВИЧ отнесен ко 2-й группе патогенности (наряду с возбудителями холеры, бешенства, сибирской язвы и др.). ВИЧ обладает относительно невысокой устойчивостью во внешней среде. В нативном состоянии в крови на предметах внешней среды сохраняет заразную способность до 14 дней, в высушенных субстратах – до 7 суток.

6.Кто является источником вич-инфекции? Когда инфицированный становится источником инфекции? Может ли быть источником серонегативный субъект? (для врачей всех специальностей)

ВИЧ-инфекция относится к категории антропонозов с контактным (половым), парентеральным и вертикальным (трансплацентарным) механизмом передачи возбудителя.

Источником инфекции является инфицированный человек в любой стадии ВИЧ-инфекции, начиная с момента заражения.

Наибольшие концентрации вируса содержатся в крови, сперме, секретах женских половых органов, спинномозговой жидкости. Далее, по убывающей степени концентрации, ВИЧ содержится в околоплодных водах, женском молоке, в слюне, поте, слезах, экскрементах, моче.

Как и при любых инфекциях для заражения необходима определенная доза возбудителя (порядка 10000 вир. частиц; 0,1-1 мл крови). Чем ниже концентрация возбудителя в биологической жидкости, тем меньше риск заражения.

7.Пути, механизмы и факторы передачи вич. Контингента повышенного риска инфицирования. (для врачей всех специальностей)

В настоящее время установлены три пути заражения ВИЧ.

Наибольшую эпидемиологическую значимость имеет половой путь, особенно при гомосексуальных контактах мужчин. В последний период резко возрос удельный вес заражений при гетеросексуальных контактах. Опасность заражения половым путем резко возрастает при частой смене партнеров.

Передача вируса реальна через донорскую кровь в случае отсутствия тестирования крови на антитела к ВИЧ. Интенсивное распространение ВИЧ имеется среди наркоманов, вводящих наркотики внутривенно последовательно одним шприцем. В ряде городов юга России, в Румынии имелись массовые заражения детей в больницах вследствие использования недостаточно обработанного или повторно использованного медицинского инструментария (шприцев многоразового применения, катетеров). Описаны случаи заражения через иглы для акупунктуры, татуировки. Не исключается заражение через повторно используемые без дезинфекции бритвенные и маникюрные приборы.

Имелись случаи заражения при пересадке органов и тканей (даже роговицы), матерей при грудном вскармливании детей (через слюну от зараженного ВИЧ ребенка матери – через трещины околососковой зоны, а также от матери через молоко ребенку), при попадании инфицированной крови на кожные покровы, слизистые. Не отрицается возможность заражения при пользовании общей зубной щеткой и другими предметами личной гигиены.

Описаны случаи заражения медицинских работников от ВИЧ-инфицированных лиц при случайных уколах, порезах, разбрызгивании крови при проведении медицинских манипуляций. Не исключено заражение при обширном или длительном загрязнении кровью кожной поверхности.

Вертикальный путь передачи от матери плоду происходит трансплацентарно или в процессе родов. По разным источникам вероятность инфицирования составляет от 25 до 50 %. Поскольку ребенок может иметь материнские антитела, достоверность его инфицирования устанавливается в процессе 18-месячного наблюдения за ним.

Контингенты, наиболее подверженные риску заражения: мужчины, имеющие сексуальные отношения с мужчинами, женщины секс-бизнеса, потребители инъекционных наркотиков, лица, часто меняющие половых партнеров, больные гемофилией, получающие концентрированные VІІІ и ІX факторы свертывающей системы крови, граждане, выезжающие в неблагоприятные по СПИД страны. К группе риска относятся и медицинские работники, по роду своей деятельности постоянно контактирующие с кровью и другими биологическими жидкостями больных. По роду своей деятельности к такой группе можно отнести и работников милиции. В настоящее время половой путь - 82%.

Восприимчивость мужчин и женщин к ВИЧ практически одинакова. Превалирование того или иного пола зависит от пути заражения. При гетеросексуальных связях заражение женщин наступает чаще. Воздушно-капельный путь передачи инфекции отрицается. По мнению большинства исследователей, заражение через бытовые контакты (рукопожатия, дружеские поцелуи, пользование общими столовыми приборами, ваннами, санузлами, при купании в бассейне, бане) не доказаны.

Передачи кровососущими насекомыми и случаев перорального (пищевого) заражения не описано.

НЕПРОБИВАЕМЫЕ
Некоторое количество россиян являются носителями генетической мутации, делающей их невосприимчивыми к вирусу иммунодефицита

Анализ совсем не страшный. Илья Кофиади, научный сотрудник лаборатории генетики гистосовместимости человека Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства России, протягивает мне тщательно запечатанный стерильный зонд. Сейчас я открою упаковку и поскребу палочкой за щекой - собственноручно, чтобы на зонд не попала чья-нибудь чужая ДНК. Потом ученый опустит зонд в пробирку со специальным реактивом. Нужно будет немножко подождать. Всего через два часа я узнаю, отношусь ли к числу счастливчиков. В канун 1 декабря - Всемирного дня борьбы со СПИДом - это было бы кстати. Ученые выяснили, что около одного процента жителей Старого Света благодаря генетической мутации невосприимчивы к вирусу иммунодефицита. Существуют и другие полезные мутации, позволяющие даже при заражении ВИЧ на многие годы отодвинуть развитие болезни.

Вход для вируса

О том, что люди по-разному реагируют на ВИЧ, стало известно вскоре после появления СПИДа. "Ученые выяснили, что существует иммунный рисунок, который делает людей более или менее чувствительными к вирусу иммунодефицита, - говорит заведующий лабораторией молекулярной биологии Института иммунологии, руководитель лаборатории иммунохимии НИИ вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского, член координационного совета Глобального вакцинового проекта Эдуард Карамов. - Примерно 7-10 процентов носителей ВИЧ относятся к группе "долгоживущих" - они заболевают -СПИДом спустя 15-18 лет после заражения, притом что обычно этот срок составляет 7-8 лет. Есть так называемые быстрые прогрессоры, которых 15-20 процентов, - у таких симптомы СПИДа появляются уже через год-два". Объектом особого интереса ученых стали люди из другой группы - многократно подвергавшиеся опасности заражения ВИЧ, но так и не получившие инфекцию. Пытаясь ответить на вопрос, почему они не заболели, исследователи решили "покопаться" в их ДНК.

Под подозрение попали гены-кандидаты, кодирующие белки, которые находятся на поверхности лимфоцитов, атакуемых вирусом. Ученые рассуждали так: чтобы внедриться в клетку, вирус должен зацепиться за белок-рецептор на клеточной мембране. Неполадки с этими рецепторами, возникающие из-за мутаций в генах, могут привести к тому, что вход в клетку для вируса будет затруднен. В 1996 году, обследуя людей, оказавшихся неспособными к заражению ВИЧ, американские ученые обнаружили у подавляющего большинства "поломки" в гене белка-рецептора CCR5. Этот рецептор находится преимущественно на поверхности иммунных клеток и настроен на хемокин - низкомолекулярный белок, активирующий лимфоциты и помогающий рекрутировать их в место инфекции или воспаления. Однако ВИЧ использует этот рецептор с другой целью - для того, чтобы проникнуть в клетки организма. Конечно, мутация в гене, кодирующем белок, чаще всего связана с каким-то дефектом. Но выяснилось, что иногда новый вариант гена может оказаться полезным. В случае CCR5 выпадение из генетической цепочки 32 нуклеотидов приводит к тому, что белок-рецептор, образующийся в результате, сильно укорочен и не появляется на поверхности клетки, а значит, вирус иммунодефицита не может эффективно использовать его для атаки.

"Каждая хромосома у человека имеет свою пару, - говорит Илья Кофиади. - Мутация может возникнуть одновременно в обеих парных хромосомах или только в одной. Если выпадение 32 нуклеотидных оснований из гена CCR5 происходит сразу в обеих хромосомах, то носители такой мутации практически невосприимчивы к ВИЧ. По крайней мере, среди них до сих пор не зафиксировано ни одного случая заражения. Ведь рецептора CCR5 на поверхности клетки в таком случае просто нет". Во втором случае, когда соответствующая мутация возникает только в одной хромосоме из пары, возможность распространения ВИЧ в организме тоже уменьшается. Белки-рецепторы CCR5 отсутствуют ровно в половине клеток: значит, вирусу иммунодефицита труднее проникнуть в них.

Поморы под защитой

Обнаружив полезную мутацию, ученые сразу же захотели определить, у каких народов и как часто она встречается. Сравнив результаты генетического анализа людей, принадлежащих к разным этносам, они поняли, что истоки мутации CCR5delta32 нужно искать где-то на севере Европы, в Скандинавии. Чем дальше от этих мест, тем реже она появлялась, а во многих максимально удаленных от названной точки странах, таких, как Япония или Венесуэла, ее не было совсем. Европейцы же оказались более удачливыми. Носителями мутации CCR5delta32 в обеих парных хромосомах являются около одного процента жителей Старого Света - в принципе, не так уж мало. Ведь это означает, что каждый сотый из них невосприимчив к ВИЧ. Еще у 18 процентов европейцев есть мутация только в одной из парных хромосом. Природа защищает и их, хотя не так эффективно. Инфицирование вирусом иммунодефицита может произойти, но наступление тяжелой болезни, СПИДа, отодвинется как минимум на два года.

Откуда же обитатели Европы получили полезную мутацию? Мнения ученых разделились. Кто-то считает, что жителям Старого Света ее подарила приблизительно семьсот лет назад свирепствовавшая тогда эпидемия чумы. Ведь возбудитель этой болезни, Yersinia pestis, для атаки на человеческий организм по сути использует те же самые белки-рецепторы, что и ВИЧ. Возможно, в Европе, которая больше всего пострадала от чумы, происходил селективный отбор людей, обладавших этой мутацией CCR5. При эпидемии чумы они имели больше шансов выжить. Другие исследователи спорят с такой точкой зрения: по их мнению, частота мутации CCR5delta32 в бронзовом веке ничуть не отличалась от той, что наблюдается сейчас.

Так или иначе, удачная мутация постепенно расходилась кругами от места своего первоначального зарождения, но ушла оттуда не очень далеко. До недавнего времени было неясно, как эта мутация распространена на территории России и сопредельных стран, однако сотрудники Института иммунологии закрасили белое пятно на карте.

"Наши исследования показывают, что у казахов, киргизов, чеченцев, тувинцев мутация CCR5delta32 почти не встречается, - рассказывает Кофиади. - Зато в России есть одна этническая группа, в которой она попадается значительно чаще, чем в среднем по Европе". Речь идет о поморах, небольшой этнической группе, состоящей из нескольких тысяч человек и проживающей сегодня в Архангельской области. Удивительно, но природа, пожалуй, лучше всего на планете защитила от ВИЧ именно этих людей. По данным исследователей Института иммунологии, целых три процента из них являются носителями "спасительной" мутации CCR5delta32 сразу в двух парных хромосомах, что делает их невосприимчивыми к вирусу иммунодефицита. Еще 30 процентов имеют мутацию этого гена в одной из хромосом и, значит, подвержены недугу гораздо меньше.

Российские ученые исследовали и две другие "хорошие" мутации, помогающие противостоять грозной болезни. Раньше их обнаруживали у так называемых долгоживущих: людей, заразившихся вирусом иммунодефицита, но в течение десятилетий не показывавших признаков развития -СПИДа. "Сейчас в мире изучено уже около десятка таких генетических мутаций, - говорит Эдуард Карамов. - Однако до сих пор было непонятно, как они распространены в России". Сотрудники Института иммунологии обратили внимание на две из них. Первая находится в участке гена SDF1, кодирующем количество выработки молекулы-лиганда, связывающейся с рецепторами иммунных клеток в процессе иммунного ответа организма. "Работа" SDF1 бывает заметна на продвинутых стадиях инфекции, когда в крови человека циркулирует уже большое количество вируса иммунодефицита. "Поломка" гена, которая выражается в повышенной выработке молекулы-лиганда, в этом случае способна поставить естественный барьер на пути болезни. "Ведь если молекул SDF1 появляется слишком много, они связываются с рецепторами на поверхности лимфоцитов, не оставляя для ВИЧ способа проникнуть в клетки, - рассказывает Илья Кофиади. - Лишенный лазейки, вирус остается не у дел". Загадочной пока остается вторая мутация CCR2-641, связанная с "поломкой" еще одного гена, кодирующего белок-рецептор на поверхности лимфоцитов. Ученые сумели обнаружить ее у "долгоживущих". Однако каким образом она способна затормозить наступление СПИДа, пока не знает никто.

По мнению большинства исследователей, обе мутации значительно более древние, чем CCR5delta32, поэтому для них, вероятно, существует несколько исходных точек. "Доподлинно неизвестно, как миграции людей могут быть связаны с их распространением, - говорит Илья Кофиади. - Но определенные волны этих генов в человеческой популяции все же можно проследить. Например, мы обнаружили, что у казахов и киргизов частота распространения мутации CCR2-641 одна из самых высоких для среднеазиатского региона. Дальше ее волна, постепенно ниспадая, идет в Юго-Восточную Азию. Одновременно существует и встречное движение - мутация SDF1, наоборот, распространяется с юго-востока в Среднюю Азию". Оказывается, орды кочевников, несшиеся по просторам Евразии задолго до того, как ВИЧ появился в человеческой популяции, одновременно распространяли и гены, способные бороться с ним...

Счастливый билет

Рассчитывая частоту "полезных" мутаций на территории России, биологи испытывали немалые трудности с ответом на вопрос, кто же такие коренные русаки. Таковыми условно решили считать жителей Вологодской области. Оказалось, что мутация CCR5delta32 есть в одной или двух парных хромосомах приблизительно у десяти процентов из них. Интересно, что, следуя известной фразе "поскреби русского, найдешь татарина", эти люди по количеству мутаций оказались ровно посередине между поморами и татарами. "Три процента поморов благодаря гомозиготной мутации CCR5delta32 полностью защищены от ВИЧ, у татар таких один процент, - говорит Илья Кофиади. - Значит, в среднем у русских может быть от одного до трех процентов людей, невосприимчивых к ВИЧ".

Зачем нужна подобная информация? Во-первых, она может оказаться бесценной для конкретного человека, если он пройдет индивидуальный анализ. Тем не менее специалисты не рекомендуют пускаться во все тяжкие даже тем, кто вытянет счастливый билет - узнает, что является носителем удачной гомозиготной мутации CCR5delta32. "До сих пор у людей с такой мутацией ни разу ни в одной стране не выделяли ВИЧ, - говорит Эдуард Карамов. - Однако в лабораторных условиях, подобрав особый штамм вируса иммунодефицита, им можно заразить любые клетки. Мы проводили такие опыты".

Без учета человеческой генетики в ближайшее время вряд ли будут возможны и любые серьезные научные исследования, связанные с ВИЧ. Например, прошлогодний провал испытаний вакцины Merck против СПИДа некоторые специалисты объясняют, в частности, еще и тем, что когорты участников не были обследованы на генетические мутации. Впрочем, в ближайшее время у ученых уже не будет возможности допустить такой досадный промах. В США сейчас разворачивается грандиозный научный проект по исследованию 300 человеческих генов, влияющих на размножение ВИЧ в организме. В этот список неожиданно попали даже гены, отвечающие за белки, с помощью которых сокращаются мышцы. Так что очень скоро мы все действительно узнаем о своих взаимоотношениях со СПИДом.

Любое инфекционное заболевание у разных людей протекает по-разному. Ход болезни у конкретного человека определяется рядом факторов: общим состоянием организма и перенесенными ранее заболеваниями, разновидностью попавшего в организм микроорганизма, особенностями генотипа больного, наличием сопутствующих инфекций и т. п. Для большинства болезней статистика типичных симптомов и сроков их протекания не включает в себя случаи, когда заболевание прошло «мягко» или вообще бессимптомно. И хотя такие ситуации обычно выпадают из поля зрения медиков, именно они представляют особый интерес, потому что могут указать на неизвестные механизмы защиты от инфекций. В этом смысле не является исключением и печально знаменитый СПИД, на сегодня считающийся неизлечимым заболеванием.

Практически с самого начала эпидемии ВИЧ были отмечены редкие случаи, когда человек оказывался полностью устойчивым к вирусу либо носительство вируса у него не переходило в стадию СПИДа. Исследования показали, что «виноват» в этом поверхностный лимфоцитарный белок CCR5, а точнее, его отсутствие у некоторых людей.

Дело в том, что когда вирус ВИЧ попадает в организм, он стремится проникнуть в лимфоциты - важнейшие иммунные клетки крови, участвующие в защите организма от инфекций. Чтобы суметь проникнуть в лимфоцит, белок оболочки на поверхности вируса должен связаться с двумя клеточными белковыми рецепторами на поверхности лимфоцитов, одним из которых и является белок CCR5 (Deng et al., 1996). Оказалось, что некоторые люди являются носителями мутации, которая предотвращает синтез СCR5, и, соответственно, их лимфоциты оказываются устойчивыми к заражению большинством вариантов ВИЧ.

Могут существовать и другие механизмы невосприимчивости к ВИЧ, о которых мы просто не знаем. Так, коллектив французских ученых, работавший с группой из 1700 ВИЧ-инфицированных людей, недавно опубликовал результаты исследования двух необычных случаев устойчивости к инфекции, которые не были связаны с отсутствием белка СCR5 (Colson et al., 2014). В первом случае диагноз пациенту был поставлен еще в 1985 г., однако, хотя он и не принимал никаких антивирусных препаратов, стандартные анализы указали на полное избавление от вируса. Ни в крови, ни в культуре клеток крови этого человека не были обнаружены следы присутствия «живого» вируса.

Конечно, в первую очередь возник вопрос - а был ли пациент действительно инфицирован, или исследователи столкнулись с редкой диагностической ошибкой? Однако дополнительные анализы показали, что факт заражения имел место: в его крови были обнаружены антитела к ВИЧ и отдельные фрагменты вирусных белков, а также ничтожные количества вирусной ДНК, которую удалось определить лишь с использованием высокочувствительных методов.

Исследователи попытались заразить лимфоциты, взятые от этого пациента, «лабораторным» вариантом ВИЧ. Однако эта попытка не удалась, в отличие от контрольных лимфоцитов, взятых у других пациентов. В этот раз исследователи точно установили, что на лимфоцитах необычного пациента белок CCR5 присутствует, и поняли, что они имеют дело с новым механизмом блокировки репликации генома ВИЧ.

Возможный ключ к объяснению этого феномена был найден в тех небольших количествах вирусной ДНК, которые все же удалось выделить из крови пациента. Анализ их нуклеотидной последовательности показал, что этот вирусный геном просто напичкан мутациями. Мутированными оказалось около четверти кодонов , кодирующих аминокислоту триптофан, которые в результате превратились в стоп-кодоны, останавливающие синтез белка.

Собственно говоря, механизмы иммунной защиты, которые могли таким образом инактивировать вирус, уже известны. ВИЧ относится к вирусам с РНК-геномом, и чтобы размножиться, он должен пройти стадию обратной транскрипции, т. е. РНК должна превратиться в ДНК. «Перехватить» вирусный геном на этой стадии может группа клеточных белков из семейства APOBEC3G. Они «отрывают» аминогруппу (–NH 2) от цитозиновых нуклеотидов, превращая их в урациловые. В результате в геноме вместо комплементарных пар нуклеотидов «цитозин - гуанин» появляются пары «урацил - аденин». А поскольку в кодон триптофана входят два гуанина, их замена на аденин превращает триптофановый кодон в стоп-кодон (Sheehy et al., 2002).

Обычно ВИЧ удается обойти этот уровень защиты: у него имеется специальный белок, который атакует и уничтожает APOBEC3G. Но почему-то на сей раз этого не случилось, и весь жизнеспособный вирус оказался мутирован до состояния полной потери функциональности.

Предположив, что этот случай может быть не единичным, исследователи стали искать среди своих полутора тысяч пациентов со схожим анамнезом. И нашли! У этого человека также не удалось стандартными методами обнаружить ДНК- или РНК-вирусы. В крошечных фрагментах вирусной ДНК, которые удалось обнаружить у него в крови, также присутствовало большое число мутаций, схожих с теми, которые были найдены в первом случае. Однако лимфоциты второго пациента оказались неустойчивы к заражению «лабораторным» вариантом ВИЧ, поэтому не исключено, что механизм устойчивости к вирусу у него иной.

Многообещающим направлением этой работы является дальнейшее исследование механизмов устойчивости лимфоцитов первого пациента в экспериментах по заражению «лабораторным» штаммом вируса. Предполагается, что у этого человека имеется редкий вариант гена APOBEC3G, который ВИЧ не способен обойти. Но хотя это и было бы интересной находкой, такое открытие, скорее всего, не будет иметь широкого практического применения, поскольку пользу от такой мутации могут получить только ее носители. Тем не менее остается надежда на то, что при исследовании обнаружатся какие-то неизвестные ранее иммунные механизмы защиты, что даст толчок к разработке новых лекарств или методов предотвращения инфекции ВИЧ.

Авторы этой работы выдвинули также гипотезу, что в защите клеток от повторного заражения ВИЧ свою роль могут играть «фрагменты» вируса в виде коротких белков, образующиеся в результате досрочной остановки белкового синтеза на новых стоп-кодонах. Эти белки могут осуществлять защитную функцию либо, например, конкурируя с какими-то необходимыми для вируса белками, либо каким-то особым образом стимулируя иммунитет. Высказано даже предположение, что наблюдаемое явление формирования вирусной устойчивости - это естественный процесс эндогенизации ВИЧ, т. е. эволюционный процесс, в результате которого вирусная нуклеиновая кислота становится частью генома другого вида (в данном случае - человека).

Это предположение не так уж и фантастично: наши геномы полны «следов» древних инфекций - заражений ретровирусами, которые умеют встраивать свой наследственный материал в нашу ДНК. Ведь если в геном носителя встраивается не патогенный, а инактивированный вирус, который к тому же дает защиту против повторной инфекции, то он имеет намного большие шансы распространиться в популяции. И если начать масштабный поиск людей, которые несут вирус с большим количеством инактивирующих мутаций, то у нас появится шанс наблюдать эндогенизацию ВИЧ в реальном времени.

Литература:
1. Colson P., Ravaux I., Tamalet C. et al. HIV infection enroute to endogenization: two cases // Clin. Microbiol. Infect. 2014. V. 20. № 12. P. 1280–1288.
2. Sheehy A. M, Gaddis N. C., Choi J. D., and Malim M. H. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein // Nature . 2002. V. 418. P. 646–650. DOI: 10.1038/nature00939.
3. Deng H., Liu R., Ellmeier W. et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 // Nature . 1996. V. 381. P. 661–666.

Кодон - единица генетического кода, представляющая собой тройку нуклеотидных остатков в ДНК или РНК, кодирующих одну аминокислоту.