(СГХС) – наследственная патология, характеризующаяся выраженным повышением количества липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в кровотоке и высоким риском раннего развития ишемической болезни сердца. В большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда отмечается боль в груди, волдыри на руках, коленях и вокруг глаз, сухожильные и подкожные отложения холестерина. Основные методы диагностики – сбор наследственного анамнеза, анализ крови на общий холестерин и ЛПНП. Для лечения используется гиполипидемическая диета, регулярные физические нагрузки, медикаментозная коррекция липидоснижающими препаратами, аферез атерогенных липопротеидов.

МКБ-10

E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

Общие сведения

Синонимы семейной гиперхолестеринемии – первичная, наследственная гиперхолестеринемия. Является не самостоятельным заболеванием, а состоянием предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням – атеросклерозу сосудов , ИБС , острому инфаркту миокарда . Данные о распространенности СГХС имеют большой разброс, поскольку во многих случаях патология остается недиагностированной. Частота гетерозиготной формы, при которой у пациента имеется один дефектный ген из пары, составляет 1 случай на 108-300 человек. Гомозиготная форма, характеризующаяся наличием двух мутационных генов в аллели, протекает тяжелее и встречается гораздо реже – у 1 человека из 1 миллиона. Среди всех вариантов гиперхолестеринемии на долю семейной ГХС приходится 10% случаев.

Причины

СГХС является наследственной аутосомно-доминантной патологией, которая вызывается мутацией генов, ответственных за метаболизм ЛПНП и активность их рецепторов. При наличии одного дефектного гена в паре возникает гетерозиготная гиперхолестеринемия – легкое и умеренное нарушение метаболизма липидов. В редких случаях у пациентов присутствует два парных измененных гена (от матери и от отца), развивается гомозиготная гиперхолестеринемия – тяжелое расстройство липидного обмена со злокачественным течением. Причиной семейной гиперхолестеринемии является мутация в одном из следующих генов:

1. LDLR . Ген задает функциональность ЛПНП-рецептора, расположенного, в основном, на поверхности клеток печени. При мутации его активность снижается, процесс связывания и выведения из кровотока циркулирующих липопротеидов нарушается. Выявлено более 1600 видов мутаций гена LDLR. Их доля в общем количестве СГХС составляет 85-90%.
2. APOB . Дефект гена приводит к изменению структуры аполипопротеина B100, входящего в состав ЛПНП, обеспечивающего их связывание с рецептором. Мутационные изменения APOB имеются у 5-10% больных наследственной гиперхолестеринемией. Они провоцируют менее выраженное повышение ЛПНП, чем мутации LDLR.
3. PCSK9. Этот ген кодирует фермент пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9, которая усиливает разрушение ЛПНП-рецепторов. Мутации в гене PCSK9 увеличивают активность фермента, в результате чего количество рецепторов уменьшается. Патология такого типа встречается в 5% случаев СГХС.

Патогенез

В основе семейной гиперхолестеринемии лежит генетически обусловленное повышение уровня ЛПНП. Чаще всего оно вызывается снижением активности специфического рецептора, ответственного за выведение липопротеинов. ЛПНП – наиболее атерогенные частицы. Атеросклеротические бляшки формируются при их накоплении в субэндотелиальном пространстве. Чем выше уровень липопротеинов с низкой плотностью в крови, тем интенсивнее протекает процесс.

Хуже всего ЛПНП выводятся у людей с гомозиготной первичной гиперхолестеринемией: оба парных гена имеют мутацию, функциональность рецептора снижена на более чем на 50%, концентрация ЛПНП высокая, плохо поддается коррекции при помощи медикаментов и диеты. Атеросклероз и его осложнения развиваются в детском и подростковом возрасте. При гиперхолестеринемии гетерозиготного типа только один ген дефектный, половина или более рецепторов остаются функциональными, количество ЛПНП повышается, но долгое время не проявляется клинически. Зачастую первым признаком СГХС становится атеросклероз, ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда.

Симптомы

СГСХ развивается с рождения, но часто не имеет выраженных клинических признаков. Диагноз устанавливается с опозданием при манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС, инфаркт сердечной мышцы, атеросклероз. Симптомы гиперхолестеринемии наблюдаются менее чем у половины больных. Примерно у трети пациентов формируются сухожильные ксантомы – уплотнения из жироподобного вещества (холестерина), прощупываемые над сухожилиями. Узелки особенно легко определяются на кистях. Холестерин откладывается под кожей век, возле глаз в виде ксантелазм – желтоватых или не имеющих специфического цвета плоских узелков.

Патогномоничный признак СГСХ – липоидная дуга роговицы. Она представляет собой скопления холестерина по краю роговицы, которые обнаруживаются при офтальмологическом осмотре и выглядят как белый или серо-белый ободок. В отдельных случаях больные отмечают боль и дискомфорт в области груди, водянистые высыпания на коже рук, локтей и коленей. На стадии развития атеросклероза выявляются мозаичные симптомы поражения внутренних органов.

Осложнения

При отсутствии лечения гомозиготная первичная гиперхолестеринемия способствует развитию атеросклероза до 20-летнего возраста, продолжительность жизни больных не превышает 30 лет. Нелеченые пациенты с гетерозиготной формой патологии имеют высокий риск развития ИБС, к 60 годам диагноз подтверждается у 85,5% мужчин и у 53% женщин. Средние показатели продолжительности жизни для мужчин составляют 53 года, для женщин – 62 года. ИБС становится причиной смерти половины мужчин с наследственной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Около 20% случаев инфаркта миокарда до 45 лет связаны с наличием СГХС.

Диагностика

Обследованием пациентов занимаются терапевт , кардиолог , врач-генетик . Важным этапом диагностики является сбор личного и семейного анамнеза. Учитывается возраст больного и время начала симптомов, потому что для наследственной патологии характерен ранний дебют. В пользу диагноза семейной гиперхолестеринемии рассматривается наличие двух и более близких родственников (особенно детей) с повышенным холестерином крови, ксантомами и/или липоидными дугами роговиц. Основная задача дифференциальной диагностики – исключение вторичной гиперхолестеринемии. Обследование больных проводится следующими методами:

• Физикальный осмотр. При тщательной пальпации сухожилий стоп, голеней и кистей обнаруживаются ксантомы. На роговице определяется наличие полной или частичной липоидной дуги, у лиц моложе 45-48 лет она указывает на СГХС. Отсутствие ксантом, ксантелазм и роговичной дуги не исключает наличия гиперхолестеринемии.
• Липидограмма. Комплексное лабораторное исследование липидного профиля является наиболее информативным методом диагностики. Показатель общего холестерина при гетерозиготной патологии составляет 7,5-14 ммоль/л, при гомозиготной – 14-26 ммоль/л. Уровень ЛПНП соответственно повышается до 3,3-4,9 ммоль/л и до 4,15-6,5 ммоль/л.
• Генетический скрининг. Выявление мутаций и их характера необходимо при невозможности подтвердить диагноз другими способами, а также для составления оптимального плана лечения. У 80% пациентов обнаруживаются дефекты в генах LDLR, APOB или PCSK9. У оставшихся 20% генетические изменения не диагностируются даже при развернутых симптомах СГХС.

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Терапия включает комплекс мероприятий, нацеленных на снижение количества ЛПНП. Тактика определяется формой гиперхолестеринемии, величиной отклонения показателей липидограммы от нормы, выраженностью симптомов и возрастом пациента. Значительная часть лечебных процедур проводится амбулаторно при регулярном контроле эффективности лечащим врачом. Пациентам назначается:

• Медикаментозная терапия. Применяются препараты, понижающие уровень липидов в плазме крови. Наиболее целесообразен комбинированный прием статинов, фибратов, секвестрантов желчных кислот и ингибиторов абсорбции холестерина в кишечнике.
• Коррекция образа жизни. Исключаются все факторы риска гиперлипидемии: требуется полный отказ от курения, контроль артериального давления, нормализация массы тела, регулярная физическая нагрузка. Диетотерапия основана на ограничении количества насыщенных жиров и трансжиров. Ежедневное поступление холестерина с пищей – не более 200 мг.
• Аферез ЛПНП. При гомозиготном типе гиперхолестеринемии медикаментозное лечение зачастую оказывается недостаточно результативным. Проводятся процедуры удаления липопротеинов из крови. Аферез также может быть показан больным ИБС и атеросклерозом с СГХС гетерозиготной формы, особенно если прием лекарств не дает ожидаемого положительного эффекта.
• Стимуляция ЛПНП-рецепторов. С недавних пор в медицинскую практику внедряется патогенетическая терапия СГХС. Используется препарат, стимулирующий увеличение количества рецепторов ЛПНП в клетках печени. В итоге усиливается захват и выведение из организма липопротеинов.

Прогноз и профилактика

Благоприятное течение семейной гиперхолестеринемии наиболее вероятно при гетерозиготном типе, раннем начале лечения и периодическом контроле уровня холестерина на протяжении всей жизни. Из-за наследственного характера патологии предупредить ее развитие невозможно. Профилактические меры нацелены на раннюю диагностику гиперхолестеринемии, что позволяет сократить вероятность атеросклероза, ИБС, инфаркта мышцы сердца. Для этого проводится каскадный скрининг – исследование уровня липидов крови у всех ближайших родственников пациента.

Люди с ишемической болезнью сердца (ИБС) в раннем возрасте могут иметь врожденные проблемы с холестерином, особенно если преждевременная сердечная болезнь, по всей вероятности, протекает у них в семье. Наиболее распространенным видом генетического заболевания, оказывающим влияние на уровень холестерина, является семейная гиперхолестеринемия.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - это генетический синдром, при котором уровень ЛПНП (липопротеины низкой плотности) холестерина повышается уже с момента рождения.

Люди с СГХС имеют высокий риск преждевременного развития таких заболеваний, как , и заболевания периферических артерий (ЗПА). На самом деле, у многих людей, страдающих в очень раннем возрасте, наблюдается подобное заболевание.

К счастью, агрессивное лечение с целью снижения уровня холестерина может значительно снизить риск развития сердечных заболеваний. По этой причине важно как можно раньше диагностировать семейную гиперхолестеринемию - и убедиться, что члены семьи каждого, кто страдает этим заболеванием, также проходят обследование на липиды крови (липидограмму).

Симптомы семейной гиперхолестеринемии

Многие люди с семейной гиперхолестеринемией вообще не имеют симптомов, пока у них не разовьется явная ишемическая болезнь сердца (которая часто вызывает или более тяжелые ), инсульт или заболевания периферических артерий (которые часто вызывают сильные судороги ног при физической нагрузке).

СГХС может вызвать появление характерных жировых отложений вокруг локтей, коленей, вдоль сухожилий и вокруг роговицы глаз. Эти жировые отложения называются ксантомами . Отложения холестерина на веках, называемые ксантелазмами , также распространены. Всякий раз, когда у пациента появляются или ксантелазмы, диагноз СГХС должен немедленно прийти в голову квалифицированному врачу.

Причины семейной гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия может быть вызвана несколькими различными генетическими дефектами, большинство из которых влияют на рецептор холестерина ЛПНП. Когда рецептор ЛПНП не работает нормально, холестерин ЛПНП эффективно не выводится из кровотока. Следовательно, липопротеины низкой плотности накапливаются в крови. Эти чрезмерные уровни холестерина ЛПНП значительно ускоряют атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания.

Генетические аномалии, которые вызывают СГХС, могут быть унаследованы от отца, матери или обоих родителей. Говорят, что люди, унаследовавшие аномалию от обоих родителей, гомозиготны по семейной гиперхолестеринемии. У людей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией часто появляются тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в очень молодом возрасте. Это затрагивает одного из 250 000 человек.

Люди, которые наследуют аномальный ген только от одного родителя, считаются гетерозиготными по семейной гиперхолестеринемии. Это менее тяжелая форма заболевания, но она все же значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Приблизительно один из 500 человек имеет гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию.

Это действительно много людей.

Было идентифицировано более 1000 различных мутаций, влияющих на ген рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и каждая из них влияет на рецептор ЛПНП несколько по-своему. По этой причине не все СГХС одинаковы. Степень тяжести может сильно варьироваться в зависимости от конкретного типа генетической мутации человека.

До появления статинов частота преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний была очень высокой у людей с семейной гиперхолестеринемией и у их родственников. В большом исследовании, проведенном в 1970-х годах (до применения статинов), у 52 процентов родственников мужского пола к 60 годам, страдающих СГХС, возникали заболевания сердца (по сравнению с ожидаемым риском в 13 процентов), как и у 32 процентов женщин, которые имели заболевания сердца к 60 годам (по сравнению с ожидаемым риском в 9%). Это исследование выявило семейную природу этого состояния.

Диагностика

Врачи ставят диагноз семейной гиперхолестеринемии, измеряя уровень липидов в крови, принимая во внимание семейный анамнез и физическое обследование.

Анализы крови у людей с СГХС показывают высокий уровень общего холестерина и высокий уровень холестерина ЛПНП. Уровень общего холестерина при этом состоянии часто превышает 300 мг/дл у взрослых и более 250 мг/л у детей. Обычно уровень холестерина ЛПНП превышает 200 мг/дл у взрослых и более 170 мг/дл у детей. Уровень триглицеридов обычно не особенно повышен у людей с этим заболеванием.

Любой, у кого семейная гиперхолестеринемия, может иметь родственников, у которых также есть это заболевание. Таким образом, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний может быть подсказкой для врача, чтобы заподозрить данный диагноз.

Наличие ксантом или ксантелазм также должно предупредить врача о вероятности этого диагноза.

Предположительный диагноз СГХС может быть поставлен , если уровни холестерина ЛПНП очень высоки, уровни триглицеридов в норме, а семейный анамнез совместим. Если также присутствуют ксантомы или ксантелазмы, диагноз СГХС можно считать достаточно точным. Генетическое тестирование может быть полезным (но обычно не обязательным) при постановке диагноза и может быть очень полезным для целей генетического консультирования.

Сердечно-сосудистые заболевания, вызванные СГХС, начинаются еще в детстве. Поэтому детей в семьях с этим расстройством следует регулярно проверять на высокий уровень липопротеинов низкой плотности, начиная с 8 лет.

Если их уровень холестерина повышен, следует настоятельно рекомендовать терапию статинами.

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Разработка мощных препаратов статинов «второго поколения» изменила лечение семейной гиперхолестеринемии. До появления этих мощных лекарств для лечения этого расстройства требовалось применение нескольких лекарств, в том числе менее сильнодействующих препаратов статинов «первого поколения».

Несмотря на то, что такой подход с несколькими лекарственными средствами действительно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, лечение может быть трудно переносимым и, безусловно, трудно поддающимся лечению.

С разработкой более мощных статинов второго поколения - Аторвастатина, Розувастатина (Крестор) или Симвастатина - подход к лечению семейной гиперхолестеринемии изменился. В настоящее время лечение начинают с высокой дозы одного препарата статина второго поколения. Эти препараты обычно вызывают значительное снижение уровня холестерина ЛПНП, а также могут приводить к фактическому сокращению атеросклеротических бляшек.

Если уровни холестерина не снижаются в достаточной степени при приеме высоких дозах статинов, следует добавить второй препарат. Некоторые эксперты рекомендуют использовать Эзетимиб в качестве препарата второй линии, в то время как другие рекомендуют использовать мощные ингибиторы PCSK9 .

Поскольку снижение уровня холестерина ЛПНП так важно для людей с СГХС, если одного статина оказывается недостаточно, следует направить больных к специалисту по липидам.

Лечение гомозиготной формы СГХС.

У людей, родившихся с гомозиготной (тяжелой) формой семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистый риск настолько высок, что рекомендуется проведение очень агрессивной терапии под руководством специалиста по липидам сразу после постановки диагноза заболевания. В связи с резким и экстремальным повышением уровня липопротеинов низкой плотности у этих пациентов, в настоящее время рекомендуется начать терапию как с высоких доз статинов, так и с ингибитором PCSK9.

Однако даже при таком агрессивном медикаментозном лечении уровень холестерина остается высоким. В этих случаях может потребоваться лечение аферезом для снижения уровня холестерина.

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутацией генов, влияющих на обмен липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), функционирование рецепторов к ним, в результате чего с рождения у человека уровень холестерина ЛПНП значительно повышен, что приводит к ускоренному развитию атеросклеротического поражения сосудов, преимущественно коронарных артерий, и клинической манифестации ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом и даже детском возрасте .

По последним данным ВОЗ заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смерти во всем мире: в 2012 году умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек - от ИБС и 6,7 миллиона - от инсульта .Таким образом, ранняя диагностика СГХС имеет важное значение для предотвращения заболеваемости и позволит снизить процент смертности людей.

Постановка диагноза этого заболевания основывается на показателях холестерина ЛПНП, клинических проявлениях (ксантомах, ксантелазмах), семейной истории, а также в последнее время на результатах генетического тестирования. На сегодняшний день не существует единых международных критериев клинической диагностики СГХС, однако за рубежом разработаны диагностические параметры, которые можно использовать в научных целях и которые удобны для практического применения. Кроме того, активная работа, направленная на выявление больных СГХС, ведется и в России. Что касается лечения данного заболевания, то помимо статинов начинают появляться совершенно новые препараты, мишенью которых являются экспрессия гена АпоВ, микросомальные белки-переносчки триглицеридов (МТР) и PСSK9 .

В данном обзоре приведены современные достижения в диагностике и лечении СГХС как в зарубежных странах, так и в России, особое внимание уделяется новым терапевтическим возможностям, применяемым к разным (гетерозиготной и гомозиготной) формам данного заболевания. Однако вопрос, касающийся высокого холестерина у большинства больных детей, остается открытым из-за недостатков в диагностике, мониторинге и лечении.

Немного статистики

• В 2015 году наибольшее число смертей в России также было вызвано болезнями системы кровообращения – коэффициент смертности составил 638,1, т.е. 48% от общего количества. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ИБС, на втором – цереброваскулярная болезнь.
• На сегодняшний день гетерозиготная форма СГХС (геСГХС) встречается во многих популяциях примерно у одного из 300-500 человек, распространённость наиболее тяжёлой гомозиготной формы (гоСГХС) составляет 1:1 млн, по некоторым данным, 1:500 тыс. населения. В отдельных странах значения отличаются от вышеприведённых: в Дании и Норвегии геСГХС можно встретить намного чаще – от 1:200 до 1:300 .
• В России истинная распространенность заболевания остается неизвестной, т.к. СГХС диагностируется крайне редко, что связано с отсутствием системы учета таких больных, доступности проведения необходимых анализов, а также с недостаточным информированием о данной болезни. При населении России 143,5 миллиона человек (Росстат, 2013) число больных с геСГХС (при допустимой частоте 1:500) может достигать 287 000, а больных с гоСГХС ~ 143–287 (1:500 тыс. – 1 млн). Но в действительности эти цифры могут отличаться, что подтверждает ряд исследований, проведенных в некоторых субъектах РФ. Одним из ярких примеров служит эпидемиологическое моделирование встречаемости геСГХС в Тюменской области, являющаяся субъектом с разнообразным национальным составом. Это исследование выявило, что распространенность лиц с определенным и вероятным диагнозом «геСГХС» составила 0,31 % (1:322) и 0,67 % (1:149) соответственно .
• В большинстве европейских стран СГХС диагностируется лишь в 15% случаев и, как правило, после наступления сердечного приступа в молодом возрасте или же при наличии в анамнезе родственников, перенёсших инфаркт миокарда . Наибольших результатов в диагностике добились страны, не являющиеся передовыми в сфере медицины и науки: Нидерланды, где установленный диагноз имеет 71 % из 33 300 (при допустимой распространенности 1:500) больных с геСГХС, далее следуют Норвегия – 43 % диагностированных случаев из 9 900 и Исландия – 19 % из 600 .

Патогенез

Как уже было сказано выше, СГСХ является генетическим заболеванием и несет аутосомно-доминантный характер, а следовательно, различают 2 основных формы: гетерозиготную (мутация унаследована от одного из родителей) и гомозиготную (дефектный ген передался от обоих родителей). (Выделяют также комбинированную гетерозиготную форму, которая возникает при наличии разных мутаций в одном или одновременно в двух генах.) В настоящее время известные причины СГСХ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (LDLR; ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9), обуславливающих соответственно 67, 14 и 2,3% случаев данного заболевания. На сегодняшний день описано более 1 700 вариаций LDLR, 4 – для APOB и 167 – для PCSK9 .

Важнейшая роль рецепторов ЛПНП печени в катаболизме холестерина ЛПНП была открыта в 70-х годах прошлого века М. Брауном и Дж. Голдштейном . Было показано, что рецепторы ЛПНП связываются со структурным компонентом АпоВ циркулирующих в крови ЛПНП частиц, после чего переносятся внутрь гепатоцита, где комплекс ЛПНП/рецептор ЛПНП подвергается диссоциации: освободившийся рецептор вновь может вернуться на поверхность гепатоцита и участвовать в выведении из кровотока новых ЛПНП, частица ЛПНП разрушается в лизосомах, а освобожденный холестерол используется не только для синтеза мембран, стероидных гормонов, но и ингибирует ГМГ-КoA-редуктазу, а следовательно de novo синтез холестерина.

Мутации в гене ЛПНП-рецептора или АпоВ приводят к тому, что ЛПНП частицы не могут проникнуть внутрь гепатоцитов, холестерин продолжает циркулировать в кровотоке, в клетках печени активируется фермент ГМГ-КоА-редуктаза и начинается синтез эндогенного холестерина, который дополнительно увеличивает свою концентрацию в плазме крови .

Возвращаясь к вопросу о рециркуляции ЛПНП-рецепторов на поверхность гепатоцитов, следует сказать, что благодаря открытию в 2003 г. белковой молекулы PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/ кексин типа 9) было установено следующее. В результате процессинга внутри гепатоцита PCSK9 секретируется во внеклеточное пространство в виде протеолитически неактивной молекулы, которая присоединяется к рецептору ЛПНП на поверхности печеночных клеток. В дальнейшем весь комплекс (рецептор ЛПНП/ЛПНП/PCSK9) перемещается внутрь гепатоцита, где PCSK9, не проявляя протеолитической активности, удерживает ЛПНП-рецептор в такой конформации, которая препятствует повторному возвращению на поверхность клетки .

Таким образом, снижается количество экспрессированных на гепатоците рецепторов. В норме это необходимо для предотвращения обратного захвата вновь синтезированных и секретированных из гепатоцитов ЛПОНП, позволяя данным частицам достичь периферических тканей. Но у больных СГХС наблюдается специфическая мутация, повышающая активность фермента PCSK9, который снижает количество рецепторов ЛПНП до аномально низкого уровня.

К настоящему моменту идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать ЛПНП-Р. В первом случае это приводит к возникновению ИБС, а во втором, напротив, происходит повышение экспрессии ЛПНП-Р, снижение уровня ЛПНП и риска развития коронарной болезни сердца.

Наличие хотя бы одной из трех вышеперечисленных мутаций приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови. По механизму отрицательной обратной связи это способствует дополнительному снижению на поверхности гепатоцитов количества ЛПНП-рецепторов – главных “утилизаторов” плохого холестерина, который, накапливаясь в интиме сосудов, ускоряет развитие атеросклероза у больных СГХС, а в дальнейшем – кардиоваскулярных заболеваний: гипертонии, ИБС (а именно, инфаркта миокарда), инсульта .

Клиническая картина

Следует отметить, что все три вида мутаций СГХС особо не отличаются при проявлении в фенотипе, т.е. клиническая картина не будет зависеть от унаследованного генетического дефекта. Однако при сравнении гетерозиготной и гомозиготной форм СГХС можно выделить как сходства, так и некоторые различия. Для каждой формы СГХС характерно наличие ксантом - жировых отложений на разных участках тела в связи с повышенным холестерином в крови .

Гетерозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 190-450 мг/дл (4,9-11,6 ммоль/л); имеются ксантомы в области ахиллова сухожилия, разгибателей кисти, ксантелазмы, липидная дуга роговицы; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания могут начать развиваться в молодом возрасте.

Гомозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 400-1000 мг/дл (10,3-26 ммоль/л); помимо жировых отложений, перечисленных для гетерозиготной формы, здесь выражены кожные ксантомы в области ягодиц, локтей, коленей и плоские ксантомы межпальцевых промежутков; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания развиваются настолько стремительно, что первый инфаркт миокарда может произойти уже в детском возрасте, а больные доживают в среднем только до 20 лет .

Диагностика

На сегодняшний день не существует универсального способа диагностирования СГХС, поскольку данное заболевание еще недостаточно изучено и часть вопросов остается открытой. Так, отсутствие фенотипических признаков (кожные и сухожильные ксантомы, ксантелазмы и т.д.) еще не свидетельствует об отсутствии СГХС, а уровень холестерина ЛПНП не всегда связан с наличием мутации в гене. (около 20% носителей мутации имеют низкий холестерин, в то время как 15% пациентов, не относящихся к группе носителей мутации, имеют высокий уровень холестерина) .

Тем не менее, именно эти три составляющие (ХС ЛПНП, мутантная форма гена и физикальные симптомы) являются основными для постановки диагноза СГХС.

Учитывая данные особенности этого заболевания, были созданы три клинические шкалы, которые используются многими врачами во всем мире:

• британская (Simon Broome Registry)
• голландская (DLCN – Dutch Lipid Clinic Network)
• американская (MEDPED – Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)

Стоит отметить, что в голландских и британских критериях учитываются как фенотипические, так и генетические факторы, а также данные собственного и семейного анамнезов. Американская методика основана на уровнях общего ХС, ХС ЛПНП, возрасте и степени родства, что делает эту шкалу более простой для использования.

Тем не менее, для полной уверенности в постановке диагноза СГХС лучше воспользоваться всеми тремя клиническими шкалами. Основываясь на вышеперечисленных критериях, можно выделить этапы диагностики данного заболевания:

• прежде всего, определение уровня ХС ЛПНП

(у взрослых >190 мг/дл (4,9 ммоль/л)

у детей младше 16 лет >155 мг/дл (4,0 ммоль/л))

• необязательное, но возможное наличие ксантом, ксантелазм и т.д.
• наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы у пациентов младше 45 лет повышает вероятность СГХС

• семейный анамнез :

если при обследовании родственников 1-й степени родства пробанда

✓ ХС ЛПНП > 190 мг / дл (4,9 ммоль / л),

✓ имеется преждевременная ИБС (у женщин <60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

✓ или ксантомы,

то у индексного пациента (пробанда) можно ставить диагноз СГХС без проведения дополнительных клинических обследований.

3) генетический скрининг (выявление мутаций в гене ЛПНП-Р, АпоВ или PCSK9)

В 2012 году Национальной липидной ассоциацией США было подготовлено клиническое руководство по семейной гиперхолестеринемии, где, помимо указанных этапов диагностики, особое внимание уделяется уровню ХС ЛПНП или ХС-не-ЛПВП в разные годы жизни, причем для молодежи верхней границей является возраст 20 лет. Известно, что именно к 20 годам люди, страдающие гомозиготной формой СГХС, умирают от инфаркта миокарда. Поэтому для педиатрических больных в данном руководстве есть отдельные рекомендации:

• для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак (у не получающих лечения ХС ЛПНП ≥160 мг/дл или ХС-не-ЛПВП ≥190 мг/дл) или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи
• если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.
• при наличии случаев гиперхолестеринемии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

В качестве мер профилактики и предосторожности многие исследования настаивают также на проведении каскадного скрининга, который включает в себя обследование родственников первой, второй и даже третьей линии родства. Это необходимо для преждевременного выявления больных СГХС (особенно пациентов-детей) и предупреждения развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Терапия

Все больные СГХС в течение всей жизни нуждаются в постоянном лечении и наблюдении врача, т.к. у таких пациентов существует высокий риск начала и развития ИБС, для предотвращения или замедления которой необходимо максимально понизить уровень ЛПНП в плазме крови.

Повышенный риск ИБС у больных СГХС может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.

Американские и британские липидологи рекомендуют снижение начальной (до лечения) концентрации холестерина ЛПНП на 50%, в свою очередь в странах Европы и Канаде это зависит от степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с умеренным риском снижение содержания холестерина ЛПНП до 3 ммоль/л (116 мг/дл), с высоким – до 2,5 ммоль/л (97 мг/дл), с очень высоким – до 1,8 ммоль/л (70мг/дл). Уровни риска определяются в соответствии с балльной системой, разработанной Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по изучению атеросклероза. В случае невозможности достижения указанных уровней, необходимо снизить концентрацию холестерина ЛПНП до максимально возможной границы, но без появления побочных эффектов .

У больных СГХС с сердечно-сосудистыми осложнениями, сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью следует стремиться к достижению уровня ХС ЛНП ≤ 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или, если это невозможно, попытаться снизить уровень ХС ЛНП на 50–55 % от исходного значения .

Измененить образ жизни – первостепенная задача

Коррекция образа жизни играет важную роль в лечении СГХС. Она включает в себя регулярную физическую нагрузку, отказ от алкоголя и курения, а также соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров и углеводов , которая должна быть разработана с учетом индивидуальных особенностей организма пациента. Но к сожалению, без медикаментозной терапии СГХС очень сложно поддается лечению.

Медикаментозная терапия

Одним из основных вопросов в лечении данного заболевания является следующий: «В каком возрасте можно начать медикаментозную терапию?» До сих пор точного ответа данный вопрос нет, но многие врачи утверждают, что лечение рекомендуется проводить уже в 8 лет .

1) Статины

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) в настоящее время являются препаратами первой линии при лечении СГХС как у взрослых, так и детей. Они ингибируют синтез холестерина в клетке, увеличивая таким образом экспрессию рецепторов ЛПНП, что приводит к быстрому выведению ЛПНП-частиц из крови. Однако их использование бессмысленно при лечении больных гоСГХС с нулевым фенотипом, т.к. у них ЛПНП-рецепторы синтезироваться не могут.

Начало терапии статинами в препубертатном возрасте остается спорным , поскольку это потенциально может затруднить выработку стероидных гормонов в растущем организме. Кроме того, многих беспокоит вопрос безвредного влияния статинов на мышцы и печень детей и подростков. Стоит отметить, что в последних исследованиях не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов в отношении роста, полового развития, мышечной и печеночной токсичности. Опасения по поводу срыва процесса роста в период полового созревания были напрасны, отчасти парадоксальным выводом увеличения роста у детей, получавших препарат . Тем не менее, следует подчеркнуть, что все испытания были непродолжительны; долгосрочная безопасность статинов пока неизвестна. Самое продолжительное исследование длилось 7 лет и проводилось на 185 детях с СГХС, получавших правастатин. Незначительные побочные эффекты были обнаружены у 13% больных и миопатии у четырех пациентов .

Согласно Национальной ассоциации липидологов США терапию статинами нужно проводить в максимально переносимых дозах.

2) Эзетимиб – ингибитор адсорбции холестерина

Эзетимиб относится к новому классу ингибиторов, действующих на щеточную каемку тонкого кишечного, а именно на клетки NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).

Поскольку механизм действия эзетимиба не основан на экспрессии рецепторов ЛПНП, он особенно полезен при лечении гоСГХС. Клинические испытания продемонстрировали эффективность снижения уровня ЛПНП при использовании данного препарата как самостоятельно, так и в комбинации со статинами .

3) Секвестранты желчных кислот

Принцип действия основан на связывании данных препаратов с образованными из холестерина желчными кислотами в кишечнике и выведении из организма, тем самым предотвращая их энтерогепатическую циркуляцию. Для того, чтобы восполнить потерянные желчные кислоты, печень повышает поглощение холестерина ЛПНП из крови для синтеза новых.

Таким образом концентрация холестерина ЛПНП может быть снижена на 15-20%, поэтому данные медикаменты эффективно назначаются в комбинации со статинами .

Статины не всегда справляются с поставленной задачей - на помощь спешат дополнительные препараты

Тем не менее, даже на фоне приёма высоких доз статинов около 30% пациентов не достигает целевых уровней ЛПНП. Кроме того, существует проблема непереносимости данного препарата .

В последнее время для более эффективного снижения уровня ХС ЛНП наметились два подхода:

1) уменьшить синтез липопротеидов в печени, например, за счет блокады экспрессии АпоВ или за счет ингибирования активности микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР);

2) увеличить плотность (количество) рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов за счет внутри- или внепеченочной блокады PСSK9.

Было показано, что применение антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ в печени, (мипомерсен) и ломитапида, блокатора микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), в дополнение к терапии приводит к снижению ХС ЛПНП на 50 и 57% соответственно. Ограничением к широкому назначению данных препаратов является достаточно большая частота побочных явлений, связанных с их приемом: желудочно- кишечные расстройства, повышение трансаминаз, жировой гепатоз. Поэтому мипомерсен и ломитапид одобрены к применению только у больных с гоСГХС .

Ингибиторы PCSK9 являются новым классом препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Изучены различные подходы к ингибированию как самой PCSK9, так и ее взаимодействия с рецепторами к ЛПНП, в результате чего были созданы 4 группы препаратов: 1) моноклональные антитела (эволокумаб, алирокумаб, бокосизумаб); 2) антисмысловые олигонуклеотиды (ALN-PCS); 3) пептидомиметики (рекомбинантный аднексин); 4) малые молекулы – ингибиторы (SX-PCSK9) .

Возвращаясь к статинам, интересно отметить, что при снижении уровня внутриклеточного холестерина при их использовании также активируется ген PCSK9. Т.е. на фоне приёма статинов, с одной стороны, увеличивается число рецепторов ЛПНП, а с другой, повышается уровень PCSK9, которая, разрушая рецепторы ЛПНП, уменьшает гиполипидемичекую эффективность статинов. Действительно, было показано, что у людей, получающих статины, уровень PCSK9 на 28–47% выше, чем у лиц без статинов . В этой случае применение моноклональных антител, блокирующих PCSK9, является целесообразным, т.к. усиливает действие статинов, направленное на снижение ЛПНП, что особенно актуально у лиц с изначально высоким уровнем холестерина. Кроме того, данный препарат может оказаться альтернативным вариантом при наличии непереносимости статинов.

В настоящий момент наиболее изученным является подход с применением моноклональных антител против PCSK9. Одним из представителей данного класса является эволокумаб, который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, лишенное антигенных свойств. Эволокумаб был изучен у многих пациентов с гиперхолестеринемией, в т.ч. у больных с гетеро- и гомозиготной формами СГХС .

Другие методы лечения СГХС

Аферез ЛПНП

Пациенты СГХС, особенно с гомозиготной формой, часто имеют повышенный уровень липидов, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Многочисленные исследования подтвердили эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП на 55-75% .

Видимые эффекты данного метода проявляются в уменьшении ксантом и ксантелазм, которые при постоянном проведении процедур в течение 5 лет могут полностью исчезнуть. Положительный эффект афереза ЛПНП проявляется в стабилизации и даже регрессии атеросклеротических бляшек в различных сосудистых бассейнах , что ведет к улучшению сердечно-сосудистого прогноза у больных СГХС.

Лечение аферезом можно применять с 5 лет .

Генная терапия

СГХС является одним из немногих заболеваний, где впервые была применена генная терапия - ведение гена рецептора ЛПНП в собственные гепатоциты с последующей их реимплантацией. Данный метод используется в крайних случаях, в основном у больных гоСГХС .

Хирургическое вмешательство

Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время .

Все вышеперечисленные методы лечения для гетеро- и гомозиготных форм можно оформить в виде таблицы (табл.1):

Таблица 1.

Методы лечения для разных форм СГХС

Как обстоит ситуация в России?

На данный момент о заболевании СГХС в России знает небольшое количество людей, среди которых не так уж много и врачей. Стоит отметить, что лидирующей причиной смерти по-прежнему остаются болезни сердечно-сосудистой системы, неразрывно связанные, как уже было сказано выше, в том числе и с СГХС.

Что касается диагностики и лечения, то российским врачам и ученым следует обратиться к работам зарубежных коллег и провести собственное исследование на выявление особенностей данного заболевания в нашей стране, а также наладить систему скрининга и дальнейшего лечения населения.

До сегодняшнего дня подобные исследования были проведены лишь в отдельных субъектах России, где имеются такие лечебно-диагностические структуры, как липидный центр (Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Самара, Томск, Тюмень, Уфа) , в то время как общей картины по данному заболеванию нет. А ведь не стоит забывать, что продолжительность жизни в нашей стране небольшая и в большинстве случаев зависит от таких острых состояний, как сердечно-сосудистые патологии.

Известно, что в 2014 году ведущими российскими учеными в данной области был предложен проект по реализации своевременной диагностики и лечения больных СГХС. В него входят 4 основных этапа: 1) формирование протокола исследования; 2) скрининг, организация исследований пациентов, набор клинического материала; 3)мониторинг эффективности работы, статистическая обработка материала и контроль сердечно-сосудистых заболеваний; 4) внедрение подходов к скринингу, диагностике и лечению; создание специализированных центров.

Таким образом, примерно через 10 лет в нашей стране будет более точное представление о данном заболевании и более эффективное лечение населения. Тем не менее, такие профилактические меры, как занятие спортом и правильное питание еще никому не принесли вред. Следовательно с раннего возраста необходимо вести здоровый образ жизни, т.к. имеются данные, что у 20% пациентов с СГХС не было выявлено никаких предпосылок для развития ИБС и других патологий, несмотря на наличие мутации в гене .

Заключение

За последние годы многое уже было сделано для улучшения диагностики и лечения больных с СГХС. С целью выявления пациентов с данным заболеванием разработаны три клинические шкалы (британская, голландская и американская), которые основаны на таких показателях, как уровень ХС ЛПНП, семейный анамнез, фенотипические проявления и наличие одной из основных мутаций в генах, кодирующих рецепторы ЛПНП (ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9). Однако, что касается диагностики СГХС именно по фенотипическим признакам, то здесь не всегда можно и нужно основываться на таком клиническом симптоме, как ксантома или ксантелазма, т.к. довольно часто данные образования могут появиться либо в поздней стадии заболевания, либо вообще не будут выражены в течение всего времени, несмотря на наличие одной из выше перечисленных мутаций. То же самое касается и содержания ХС ЛПНП в крови: встречаются случаи, когда обнаружен дефектный ген, а уровень ХС ЛПНП не выходит за границы нормы. Таким образом, встает вопрос, как же все-таки взаимосвязаны генетика и образ жизни человека? Почему при своевременном дифференцировании СГХС от заболеваний с похожей симптоматикой и при обнаружении соответсвующей мутации у части пациентов за всю жизнь не было никаких предпосылок для возникновения ИБС? Возможно, это связано с тем, что еще не до конца изучен механизм регулирования концентрации ХС в крови и не выявлены другие причины нарушения взаимодействия ЛПНП с соответсвующими рецепторами, а может быть, именно образ жизни играет ключевую роль и непосредственно влияет эти сложные молекулярные процессы человеческого организма. Ответы на эти и многие другие вопросы еще предстоит найти.

Что касается лечения больных с СГХС, то в настоящее время особо внимание уделяется строению и механизму действия PCSK9, которая была обнаружена относительно недавно. Есть данные, которые свидетельствуют об эффективности моноклональных антител (эволокумаб) к PCSK9 у всех пациентов с геСГХС, независимо от типа мутации. Однако препаратами первой линии по-прежнему остаются статины, которые являются наиболее дейcтвенными, но в то же время способствуют возникновению ряда побочных эффектов: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, амнезия, парестезия, гепатит, миозит, судороги мышц, сахарный диабет и т.д. К тому же, применение статинов в пубертатном периоде без неблагоприятных последствий также не доказано, поскольку за все время еще не были проведены долгосрочные испытания данных препаратов на пациентах в возрасте до 10 лет.

Все это говорит о недостаточной изученности данного вопроса, а также о необходимости создания более универсальной медотики диагностики, скрининга больных и мер профилактики. Помимо этого, следует продолжать поиск новых мишеней для создания альтернативных препаратов, как, например, эволокумаб, и новых мутаций, которые лежат в основе СГХС, что позволит в дальнейшем успешно использовать стремительно развивающийся метод лечения - генную терапию, а также поможет развитию предиктивно-превентивной и персонализированной медицины, целью которой является снижение заболеваемости и смертности населения.

Список литературы:

1. Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R,Brown WV,Bruckert E,Defesche J,Lin KK,Livingston M,Mata P,Parhofer KG,Raal FJ,Santos RD,Sijbrands EJ,Simpson WG,Sullivan DR,Susekov AV,Tomlinson B,Wiegman A, Yamashita S,Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.
2. Всемирная организация здоровья. Ведущие причины смерти в мире http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
3. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia, Атеросклероз и дислипидемии №1 2012, С.4-11
4. Norata GD. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. EHJ. 2013; 34:1783-9.
5. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor,for lowering of LDLcholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised,doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375:998-1006.
6. Information on the socio-economic situation in Russia,2015. Federal State Statistics Service. URL: www.gks.ru. Russian (Информация о социально-экономическом положении России – 2015. Федеральная служба государственной статистики www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
7. Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familial Hypercholesterolemia. In The Metabolic Basis of Inherited Disease. Edited by: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913.
8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956–64
9. Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok МА, Efanov AY,Shalnova SA,Bazhan SS,Medvedeva IV,Boytsov SA. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in Tyumen region of Russian Federation. XVII ISA, 23- 26.05.2015, Amsterdam, accepted.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercho-esterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
11. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP,Liem AH,Kastelein JJ,Abbink EJ,Stalenhoef AF,Visseren FL. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010; 209:189-94.
12. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutrition & Metabolism. 2011; 8:1-12.
13. Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431–438.
14. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии // Кардиология. 2009. No 49. С. 76–84.
15. Бажан С.С. Сохранение рецепторов ЛПНП – Новый подход к терапии гиперлипидемии Архив внутренней медицины №6 (14), 2013, с 14-17
16. Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности; Атеросклероз и дислипидемии (№2) 2013, С. 19-26
17. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O’Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: 962–71
18. Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1–14.
19. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011; 343: d5497.
20. Близнюк С.А., Ежов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у молодой женщины: клинические проявления и современная терапия Кардиологический вестник / №1 / 2016, С. 74-78
21. Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009; 207: 311-7.
22. Заключение совета экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации: нерешенные проблемы диагностики и лечения; Атеросклероз и дислипидемии №2 2015, С. 5-16
23. G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein, and Anne M. O’Connor Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia, European Heart Journal (2013) 34, 962–971
24. Varghese MJ. Familial hypercholesterolemia: A review. Ann Pediatr Card 2014; 7:107-17.
25. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins - the controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008; 359:1309-12.
26. O’Gorman CS, Higgins MF, O’Neill MB. Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009; 30:482-9.
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN,Masana L,Descamps OS,Wiklund O,Hegele RA,Raal FJ, Defesche JC,Wiegman A,Santos RD,Watts GF,Parhofer KG,Hovingh GK,Kovanen PT,Boileau C,Averna M,Borén J,Bruckert E,Catapano AL,Kuivenhoven JA,Pajukanta P,Ray K,Stalenhoef AF,Stroes E,Taskinen MR,Tybjærg- Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed 
and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.
28. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
29. Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr Pharm Des. 2013; 19(17):3161-72.
30. Сафарова М. С., Сергиенко И. В., Ежов М.В., Семенова А.Е., КачковскийМ.А., Шапошник И. И., Гуревич В. С., Воевода М. И., Никитин Ю. П., Кухарчук В. В., Карпов Ю.А.:Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС);Атеросклероз и дислипидемии №3 2014, с.7-15
31. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.

Семейная гиперхолестеринемия: скрининг, диагностика и лечение детей и взрослых пациентов: клиническое руководство, подготовленное группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США

(Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia)

Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell WC., Ross J.L., Ziajka P.E.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia

Перевод с английского ГАКоновалов

Абстракт

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, привоШ дящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови и повышенному риску ранШ него развития ишемической болезни сердца. СГ входит в число наиболее распространенных врожШ денных метаболических нарушений. Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50% и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наШ личии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛППП до еще более низкого заданного уровня. Несмотря на распространенность этого заболевания и доШ ступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченШ ной, особенно у детей. Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. В документе содержатся рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых, разработанные группой эксШ пертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщеШ ние содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медикоШанитарной поШ мощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия; рецептор ЛПНП; аферез; каскадный скрининг; гетерозигота; гомозигота.

Вступление

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови. Хотя ранее термин СГ использовали исключительно для обозначения дефектов рецептора ЛПНП (ЛПНП-Р), в настоящем документе будет использоваться более широкое определение, отражающее открытие дефектов, затрагивающих гены аполипопротеина (Апо) В, субтилизи-на/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9) и других дефектов, которые вызывают тяжелую ги-

перхолестеринемию и повышают риск раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС). У больных, гетерозиготных по СГ (наследующих генетический дефект от одного из родителей), концентрации общего холестерина, как правило, составляют от 350 до 550 мг/дл, а у гомозиготных больных (наследующих генетические дефекты от обоих родителей) - от 650 до 1000 мг/дл. СГ входит в число наиболее распространенных врожденных метаболических нарушений. Во многих популяциях гетерозиготная форма встречается приблизительно у одного из 300-500 человек. Гомозиготная форма встречается достаточно редко, приблизительно

у 1 из 1 000 000 человек. Поскольку СГ обусловлена генетическим дефектом, гиперхолестеринемия присутствует с детского возраста и приводит к раннему развитию ИБС. Особенное внимание вызывают гомозиготы по СГ, у которых тяжесть гиперхоле-стеринемии обычно приводит к тяжелому атеросклерозу и даже патологии сердечно-сосудистой системы в детском и подростковом возрасте.

Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50 % и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наличии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛПНП до еще более низкого заданного уровня. В дополнение к соблюдению диеты и изменению образа жизни, существуют эффективные и безопасные методы медикаментозного лечения, включающие статины и другие гиполипидемиче-ские средства, а также аферез ЛПНП (метод удаления ЛПНП и других Апо В-частиц из крови). Несмотря на широкую распространенность этого заболевания и доступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченной, особенно у детей. Согласно некоторым оценкам, СГ диагностирована приблизительно у 20 % больных, и лишь очень немногим из них проводится надлежащее лечение.

Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. Центральное место в обучении занимает понимание важности скрининга в детском возрасте и каскадного скрининга на содержание липидов у родственников больных СГ В данном документе представлены рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых (в том числе, женщин с сохраненной репродуктивной способностью и беременных женщин), разработанные группой экспертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщение содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медико-санитарной помощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

1. Определение, распространенность,

генетика, диагностика и скрининг

1.1. Определение

семейных гиперхолестеринемий

1.1.1. Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови.

1.1.2. В целях данного документа, термин СГ применяется по отношению к аутосомным доминантным формам тяжелой гиепрхолестеринемии,

если не указано иначе. Однако причины наследственного высокого содержания холестерина не ограничиваются аутосомной доминантной СГ

1.2. Распространенность СГ и риск, связанный с СГ

1.2.1. С учетом того, что во многих популяциях СГ страдает 1 из 300-500 человек, СГ является одним из наиболее распространенных серьезных генетических нарушений.

1.2.2. В настоящее время в США проживает приблизительно 620 000 больных СГ

1.2.3. Для больных с нелеченной СГ риск раннего развития ИБС повышен приблизительно 20-кратно, по сравнению с риском для общей популяции.

1.2.4. Приблизительно 1 из 1 000 000 человек является гомозиготой или составной гетерозиготой по мутации рецептора ЛПНП и страдает исключительно тяжелой гиперхолестеринемией, которая в отсутствие лечения быстро приводит к атеросклерозу.

1.2.5. В некоторых популяциях (например, канадцев французского происхождения и жителей Южной Африки голландского происхождения) распространенность СГ может достигать 1:100.

1.3. Генетика СГ

1.3.1. В настоящее время известные причины СГ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (Ш1_К; ЛПНП-Р), АпоВ (АРОВ), или суб-тилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9).

1.3.2. Известно более 1600 мутаций гена Ш1_К, вызывающих СГ, и этими мутациями обусловлено приблизительно 85%-90% всех случаев СГ

1.3.3. В Северно-европейских популяциях наиболее распространенной причиной гиперхолестеринемии, вызванной мутацией гена АРОВ, является мутация Агд3500в!п гена АРОВ, которой обусловлено от 5% до 10% случаев СГ (в других популяциях встречается редко).

1.3.4. Мутациями, в результате которых продукт экспрессии мутантного гена РСБК9 приобретает новые и патологические функции, в большинстве исследований было вызвано менее 5% случаев СГ

1.4. Скрининг,

направленный на выявление СГ

1.4.1. Рекомендуется проводить скрининг, направленный на выявление повышенного содержания холестерина. У пациента следует предположить СГ в тех случаях, когда при отсутствии лечения измеренное натощак содержание холестерина-ЛПНП или холестерина-не-ЛПВП соответствует указанным уровням или превышает их:

Взрослые (старше 20 лет): содержание холестерина-ЛПНП >190 мг/дл или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл;

Дети, подростки и молодые совершеннолетние (моложе 20 лет):

1.4.2. У всех лиц с такими результатами определения холестерина следует собрать семейный анамнез, т.е. данные о высоком содержании холестерина и заболеваниях сердца у ближайших родственников (первой степени родства). Для лиц с гиперхолестеринемией или ранним развитием ИБС (начало заболевания у мужчин моложе 55 лет и женщин моложе 65 лет) в семейном анамнезе риск СГ повышен.

1.4.3. Для детей с повышенным содержанием холестерина или ранним возникновением патологии сердечно-сосудистой системы в анамнезе решение о скрининге на содержание холестерина следует принимать уже по достижении ими 2-летнего возраста. Скрининг должен быть проведен всем лицам, достигшим 20 лет.

1.4.4. Хотя перечисленные ниже результаты физикального обследования обнаруживаются не у всех больных СГ, для практикующего врача такие данные являются серьезным основанием для того, чтобы предположить у пациента СГ и определить содержание необходимых параметров липидного спектра, если такие данные отсутствуют:

Ксантомы сухожилия в любом возрасте (чаще всего встречаются в ахилловом сухожилии и сухожилиях мышцы-разгибателя пальца, но могут затрагивать также сухожилия колена и трицепса).

Липоидная дуга роговицы у пациента моложе 45 лет.

Туберозные ксантомы или ксантелазма у пациента моложе 20-25 лет. При указанных выше концентрациях холестерина-ЛПНП вероятность СГ при проведении скрининга общей популяции составляет приблизительно 80 %. Указанные ниже концентрации холестерина-ЛПНП являются для клинического врача серьезным основанием для рассмотрения СГ в качестве диагноза и сбора дополнительной информации о родственниках:

1.5. Диагностика

1.5.1. В семейном анамнезе особенно важно отметить возраст, с которого пациент страдает ИБС.

1.5.2. Физикальные симптомы СГ малочувствительны, но могут быть достаточно специфичными. Для того чтобы обнаружить ксантомы сухожилия следует выполнить тщательную пальпацию (не ограничиваясь осмотром) ахиллова сухожилия и сухожилий мышц-разгибателей пальцев. Липо-идная дуга роговицы (частичная или полная) ука-

зывает на СГ, если пациент моложе 45 лет. Ни ксантелазма, ни туберозная ксантома не являются специфичными для СГ, но если они обнаруживаются у молодого пациента, следует учитывать возможность СГ Важно отметить, что отсутствие какого-либо из перечисленных данных физикального обследования не исключает наличия СГ у пациента.

1.5.3. Для формальной клинической диагностики СГ может быть использован один из нескольких наборов критериев (проведенное в США исследование МБОРБЭ - «Проведите раннюю диагностику, чтобы предотвратить раннюю смерть», Голландская сеть клиник по лечению липидных нарушений, Реестр Саймана-Брума). Следует отметить, что концентрации холестерина-ЛПНП варьируют в зависимости от возраста.

1.5.4. Клинический диагноз СГ наиболее вероятен при обнаружении двух или более родственников первой степени родства с повышенным содержанием холестерина, попадающим в указанный интервал; при выявлении повышенного содержания холестерина у детей в семье; и в случае обнаружения ксантомы сухожилия у пациента или его близкого родственника.

1.5.5. После того как в семье диагностирована СГ, для идентификации других членов семьи, страдающих этим заболеванием, могут применяться несколько более низкие контрольные концентрации холестерина-ЛПНП.

1.5.6. Эпизодически у пациентов с СГ отмечается повышенное содержание триглицеридов, причем повышенное содержание триглицеридов не исключает диагноза СГ

1.6. Генетический скрининг

1.6.1. Генетический скрининг на СГ, в целом, не является необходимым для диагностики или лечения пациента, но может быть полезен при неопределенном диагнозе.

1.6.2. Для некоторых пациентов идентификация мутации, вызвавшей СГ, может служить дополнительной мотивацией для проведения необходимого лечения.

1.6.3. Отрицательный результат генетического теста не исключает СГ, поскольку приблизительно у 20% пациентов с клинически определенной СГ мутации не обнаруживаются, несмотря на тщательный поиск с использованием современных методов.

1.7. Каскадный скрининг

1.7.1. Каскадный скрининг включает определение содержания липидов у всех ближайших родственников (первой степени родства) больных с диагностированной СГ

1.7.2. По мере проведения каскадного скрининга выявляются новые случаи СГ, для родственников которых также следует рассмотреть целесообразность скрининга.

1.7.3. Каскадный скрининг - наиболее целесообразный способ обнаружения больных с ранее

не диагностированной СГ, который также является экономически целесообразным с точки зрения затрат на год сохраненной жизни. В популяции в целом, с точки зрения затрат на год сохраненнойжиз-ни, столь же эффективен скрининг в популяции молодых людей (моложе 16 лет), при условии назначения гиполипидемической терапии всем пациентам с идентифицированной СГ

2.1. Обоснование лечения

2.1.1. Для лиц с СГ в течение всей жизни существует очень высокий риск ИБС и очень высокий риск раннего начала ИБС.

2.1.2. Раннее начало лечения является крайне благоприятным. Долгосрочная медикаментозная терапия позволяет существенно снизить пожизненный риск ИБС, обусловленный генетическим нарушением, и снизить у больных с СГ частоту нежелательных событий, связанных с ИБС.

2.1.3. Больные СГ нуждаются в лечении в течение всей жизни и регулярном последующем наблюдении.

2.2. Лечение

2.2.1. Дети и взрослые с содержанием холестерина-ЛПНП >190 09=уп/1мг/дл [или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл] после изменения образа жизни нуждаются в медикаментозной терапии.

2.2.2. Лечение взрослых (старше 20 лет) больных СГ должно быть направлено на снижение содержания холестерина-ЛПНП на >50%.

2.2.3. В качестве стартовой терапии взрослым больным СГ следует назначить статины.

2.3. Интенсивная медикаментозная терапия

2.3.1. Больным с повышенным риском может потребоваться интенсифицировать медикаментозную терапию для достижения более существенных целей (снижения содержания холестерина-ЛПНП до уровня <190 мг/дл и холестерина-не-ЛПВП до уровня <130 мг/дл).

2.3.2. Повышенный риск ИБС у больных СГ может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС и высокое содержание липопротеина (а) > 50 мг/дл по данным нечувствительного к изоформам анализа.

2.3.3. В случае отсутствия у больных СГ перечисленных выше характеристик вопрос об интенсификации медикаментозной терапии может быть рассмотрен, если содержание холестерина-ЛПНП сохраняется на уровне >160 мг/дл (или холестерина-не-ЛПВП >190 мг/дл), либо при не-

возможности достичь начального снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50%.

2.3.4. В целях интенсификации терапии или при лечении больных с непереносимостью статинов целесообразно назначить эзетемиб, ниацин и препараты, способствующие выведению желчных кислот.

2.3.5. Ожидаемую пользу назначенной пациенту комбинированной лекарственной терапии следует сопоставить с повышением стоимости лечения, потенциальными побочными эффектами такой терапии и ухудшением соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

2.4. Необходимо

энергично устранять факторы риска

2.4.1. Для больных СГ и представителей общей популяции факторы риска одинаковы и требуют энергичного устранения, при этом особое внимание следует уделить отказу от курения.

2.4.2. Необходимо подчеркнуть важность регулярной двигательной активности, здорового питания и контроля над массой тела.

2.4.3. Необходимо проводить лечение, направленное на снижение артериального давления до уровня <140/90 мм рт. ст. (в случае сахарного диабета - до уровня <130/80 мм рт. ст.). Лицам с высоким риском ИБС или инсульта следует рассмотреть целесообразность приема низких доз аспирина (75-81) мг/сутки.

2.5. Не следует использовать алгоритмы

стратификации риска

2.5.1. Риск ИБС повышен для всех больных СГ Ни один из традиционных методов оценки риска не позволяет рассчитать 10-летний риск ИБС для больных СГ Поэтому оценку 10-летнего риска проводить не рекомендуется.

2.5.2. Всем больным СГ необходимо уделить внимание образу жизни.

2.6. Решение вопроса о направлении пациента клипидологу

2.6.1. Если концентрацию холестерина-ЛПНП не удается снизить на >50% или пациент относится к группе высокого риска, целесообразно решить вопрос о направлении пациента к липидологу с опытом лечения больных СГ

2.6.2. Лицам с СГ следует предложить провести каскадное тестирование родственников первой степени.

3. Вопросы ведения педиатрических

пациентов

3.1. Скрининг

3.1.1. Для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет рекомендуется проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи. В этом возрасте можно

идентифицировать пациентов на стадии потенциального возникновения прогрессирующего атеросклероза.

3.1.2. Если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145 мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.

3.1.3. При наличии случаев гиперхолестерине-мии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

3.1.4. Идентификация СГ у лиц с другими важными факторами риска ИБС имеет критическое значение для стратификации риска.

3.1.5. Необходимо выполнить оценку возможных дополнительных причин дислипидемии (посредством анализа анамнеза, физикального обследования, проведения определенных лабораторных исследований). Дополнительные причины включают гипотиреоз, нефротический синдром и заболевания печени.

3.2. Диагностика

3.2.1. При измерении натощак концентрации липидов, позволяющие предположить СГ у детей, подростков и совершеннолетних людей моложе 20 лет, не получающих лечения, составляют >160 мг/дл (холестерин-ЛПНП) или >190 мг/дл (холестерин-не-ЛПВП). Эти значения подтверждаются исследованиями с участием семей больных СГ

3.2.2. Второе определение липидного спектра следует выполнить для того, чтобы оценить реакцию пациента на изменение характера питания и точно классифицировать пациентов с содержанием липидов, близким к классификационным пороговым значениям.

3.3. Липидологи

3.3.1. Ответственность за скрининг и диагностику должна быть возложена на врачей первичной медико-санитарной помощи.

3.3.2. Для лечения детей с СГ рекомендуется консультация или направление к липидологу. К педиатрическим специалистам-липидологам относятся детские кардиологи, эндокринологи и другие медицинские специалисты, прошедшие специальное обучение липидологии. В настоящее время применение гиполипидемических препаратов, в большинстве случаев, не входит в подготовку педиатров.

3.3.3. Лечение гомозиготных больных СГ всегда должен проводить специалист-липидолог.

3.4. Оценка риска сердечно-сосудистых

осложнений

3.4.1. Принципиальное значение имеет всесторонняя оценка риска и лечение ИБС [включая измерение содержания липопротеина (а)]. Присутствие многочисленных факторов риска ИБС сопровождается резким ускорением развития атеросклероза.

3.4.2. Первичная профилактика, включающая консультирование, направленное на предотвращение развития риска (отказ от курения, диета с низким содержанием насыщенных жиров, надлежащая калорийность пищи и регулярная физическая активность, способствующая профилактике сахарного диабета) является важным компонентом лечения больных СГ

3.5. Лечение детей

3.5.1. При лечении детей после перехода на диету и решения вопроса о физической активности в качестве стартового фармакологического лечения наиболее предпочтительными являются статины.

3.5.2. Следует стремиться к началу лечения в возрасте 8 лет или старше. В отдельных случаях, например, при гомозиготной СГ, может потребоваться начать лечение в более раннем возрасте.

3.5.3. Клинические исследования со среднесрочной продолжительностью последующего наблюдения свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов в лечении детей.

3.5.4. Цель гиполипидемической терапии детей с СГ заключается в снижении содержания холестерина-ЛПНП более чем на 50% или до уровня ниже 130 мг/дл. При лечении СГ у детей необходимо найти оптимальное сочетание между увеличением доз, сопровождающимся потенциальными побочными эффектами, с одной стороны, и достижением целевых значений, с другой стороны. В лечении пациентов с дополнительными факторами риска ИБС следует устанавливать более жесткие целевые значения холестерина-ЛПНП.

3.6. Гомозиготная СГ

3.6.1. При гомозиготной СГ начало лечения в раннем возрасте и постоянный мониторинг имеют жизненно важное значение.

3.6.2. Для некоторых гомозиготных больных СГ могут оказаться эффективными высокие дозы ста-тинов, но большинство больных нуждаются в афе-резе ЛПНП. В некоторых клиниках также проводится трансплантация печени.

3.6.3. Новым методом лечения является генная терапия, которая может быть особенно полезной для гомозиготных больных СГ

4. Вопросы лечения взрослых

4.1. Изменение образа жизни

4.1.1. Пациентам с СГ необходима консультация по вопросам изменения образца жизни.

■ Терапевтические изменения образа жизни и вспомогательные меры в области питания

Сниженное потребление насыщенных жиров и холестерина: Общее содержание жиров в потребляемой калорийности должно составлять 25-35%; содержание насыщенных жирных кислот <7% от потребляемой

калорийности; содержание холестерина пищевого происхождения <200 мг/сутки.

Применение растительных сложных эфиров станола или стерола: 2 г/сутки.

Потребление растворимой клетчатки 10-20 г/сутки.

■ Физическая активность и потребляемая калорийность должны обеспечивать достижение и поддержание здоровой массы тела.

■ Ограничение потребления алкоголя.

4.1.2. Необходимо поощрять врачей за направление больных к зарегистрированным диетологам или другим квалифицированным специалистам по вопросам питания для проведения пищевой терапии.

4.2. Медикаментозное лечение СГ

4.2.1. При лечении взрослых больных СГ стартовая терапия включает применение средних или высоких доз высокоактивных статинов, дозу которых подбирают таким образом, чтобы достичь снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50% по сравнению с исходным уровнем. Для больных с СГ применение статинов с низкой активностью, как правило, оказывается недостаточным.

4.2.2. При непереносимости статина, назначенного в качестве стартовой терапии, следует решить вопрос о переходе на альтернативный статин или применение статинов через день.

4.2.3. При противопоказаниях к проведению стартовой терапии статинами или плохой переносимости такой терапии, может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения эзетимиба, препаратов, способствующих выведению желчных кислот (колесевелам), или ниацина.

4.2.4. Большинству пациентов, которым нельзя применять статин, потребуется комбинированная медикаментозная терапия.

4.3. Дополнительные вопросы лечения

4.3.1. Если в лечении больного не ставится цель снижения холестерина-ЛПНП максимально возможной и переносимой дозой статина, следует назначить комбинированную терапию, включающую эзетимиб, ниацин или препарат, способствующий выведению желчных кислот (предпочтительно колесевелам).

4.3.2. Выбор дополнительных лекарственных комбинаций должен основываться на оценке сопутствующих факторов риска миопатии, сопутствующей терапии, наличии других заболеваний и нарушений уровня липидов.

4.4. Кандидаты на проведение афереза ЛПНП

4.4.1. Аферез ЛПНП является методом, одобренным Управлением США по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средств

и медикаментов (FDA) для лечения больных, не являющихся кандидатами на проведение медикаментозной терапии, направленной на снижение холестерина-ЛПНП или больных, у которых имеются симптоматические заболевания.

4.4.2. Больным, у которых после 6-месячного лечения не отмечается адекватной реакции на медикаментозную терапию в максимально переносимых дозах, показано проведение афереза ЛПНП в соответствии со следующими инструкциями:

Функционально гомозиготные больные СГ

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >300 мг/ дл (или холестерин-не-ЛПВП >330 мг/дл)

и наличием не более чем 1 фактора риска.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >200 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >230 мг/дл), принадлежащие к группе высокого риска, т.е. с 2 факторами риска или высоким содержанием липопротеина (a)

>50 мг/дл, определенным при использовании нечувствительного к изоформам анализа.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >160 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >190 мг/дл), принадлежащие к группе очень высокого риска (больные хронической ИБС, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом).

на проведение афереза ЛПНП

4.5.1. Медицинские работники должны направлять кандидатов на проведение афереза ЛПНП в сертифицированные клиники. Также возможно самостоятельное посещение пациентами этих клиник. Список клиник, сертифицированных для проведения афереза ЛПНП, находится в процессе разработки и будет размещен на сайте Национальной липидной ассоциации (www.lipid.org).

4.6. Женщины с сохраненной репродуктивной способностью

4.6.1. Женщины с СГ перед беременностью должны получить инструкции по отмене лечения статинами, эзетимибом и ниацином не позднее, чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности и не должны применять эти лекарственные препараты в период беременности и лактации.

4.6.3. В случае незапланированной беременности женщине с СГ следует немедленно прервать лечение статинами, эзетимибом и ниацином и срочно проконсультироваться с лечащим врачом.

4.7. Методы лечения

в период беременности

4.7.1. Статины, эзетимиб и ниацин противопоказаны беременным женщинам. Может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения других гиполипидемических препаратов (например, колесевелама) под наблюдением лечащего врача.

4.7.2. При наличии значимого атеросклероза или если пациентка является гомозиготой по СГ следует решить вопрос о проведении афереза ЛПНП в период беременности.

4.8. Сложные в лечении пациенты

4.8.1. Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время.

5. Проблемы в будущем, государственная

политики и осведомленность общества

5.1. Скрининг

5.1.1. Проведение скрининга детей на гипер-холестеринемию и начало лечения больных с СГ и тяжелой гиперхолестеринемией является обязанностью всех сотрудников первичной медикосанитарной помощи и компетентных специалистов.

5.2. Специалисты в области липидологии

5.2.1. Больных СГ с непереносимостью стартовой терапии статинами и больных, у которых не наблюдается достаточной реакции на такую терапию, следует направлять к специалисту-липидологу.

5.2.3. Пациентов, которые являются кандидатами на проведение более интенсивной терапии, и пациентов с ранним началом ИБС в семейном анамнезе (ранее 45 лет у мужчин и ранее 55 лет у женщин) также следует направлять к липидологу.

5.3. Страховая медицина

5.3.1. Для пациентов с СГ в течение всей жизни существует высокий риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, и они нуждаются в надлежащей терапии.

5.3.2. Страховая медицина должна покрывать расходы на начальный скрининг, стартовую терапию надлежащими лекарственными препаратами и контроль за реакцией на лечение.

5.3.3. Страховая медицина должна покрывать расходы на надлежащие лекарственные препараты, включая высокоактивные статины и комбинированную гиполипидемическую терапию. Страховая ме-

дицина также должна распространяться на другие лекарственные препараты и комбинированную терапию пациентов с непереносимостью статинов.

5.3.4. Страховая медицина должна покрывать расходы на аферез ЛПНП и генетическое обследование, если применение этих методов необходимо.

5.4. Осведомленность общества и поставщиков медицинских услуг

5.4.1. Следует использовать разнообразные методы для пропаганды ранней диагностики и профилактики СГ, профилактики и лечения ИБС.

5.4.2. Необходимо повышать информированность поставщиков медицинских услуг посредством обучения их на всех уровнях, посредством партнерских отношений с профессиональными организациями, местными, национальными и международными органами.

5.5. Ответственность за обучение

5.5.1. Системы здравоохранения, больницы, компании по управлению фармацевтическими пособиями и страховые компании должны способствовать обучению пациентов и поставщиков медицинских услуг

5.5.2. Правительственные организации и другие высокопоставленные должностные лица должны объединить усилия,направленные на проведение скрининга и лечения СГ

5.6. Необходимость научных исследований.

5.6.1. Ниже перечислены вопросы, имеющие

отношение к СГ, для ответа на которые необходимы дальнейшие исследования:

Препараты, обеспечивающие дополнительное снижение концентрации холестерина-ЛПНП;

Способы, стимулирующие соблюдение режима лечения и длительное лечение;

Рентабельные методы генетического скриннга;

Формирование правильного поведения больных СГ;

Анализ экономической эффективности различных подходов к скринингу и лечению;

Анализ экономической эффективности преимуществ интенсивной терапии;

Долгосрочное последующее наблюдение за больными СГ, включающее наблюдение за безопасностью долгосрочной терапии гиполипидемическими препаратами;

Различие метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от пола, этнической принадлежности и возраста;

Отдаленные благоприятные эффекты комбинированной терапии в отношении сердечно-сосудистой системы;

Лечение СГ в период беременности;

Механизмы и устранение непереносимости статинов;

Безопасность и эффективность пищевых добавок и вспомогательных пищевых продуктов для снижения содержания холестерина ЛПНП;

5.7. Финансирование

5.7.1. Финансирование образовательной и исследовательской деятельности должно осуществляться из многочисленных источников, включая правительственные, профессиональные, коммерческие медицинские и фармацевтические ассоциации, частные источники финансирования.

Заключение

Семейная гиперхолестеринемия - сложное, но поддающееся лечению заболевание. Врачам первичной медико-санитарной помощи должно быть известно о своей ключевой роли в раннем об-

наружении и лечении СГ и о доступности дополнительной поддержки и руководства со стороны специалистов-липидологов, которые прошли интенсивную подготовку в сфере лечения нарушений в содержании липидов. Основные элементы контроля над СГ включают снижение концентрации холестерина ЛПНП, устранение дополнительных факторов риска ИБС, таких как повышенное артериальное давление и курение, стимуляция соблюдения схемы длительного лечения, включающего изменение образа жизни и фармакотерапию. Скрининг родственников первой степени, включая братьев, сестер, родителей и детей пациентов СГ, способствует раннему обнаружению и лечению. Долгосрочная терапия больных СГ значительно снижает или устраняет избыточный риск возникновения ИБС, сохраняющийся в течение всей жизни больного, снижая тем самым риск в общей популяции.

Список литературы.

1. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM. Rader DJ. Семейные гиперхолестеринемии: распространенность, генетика и рекомендации по диагностике и скринингу, разработанные группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации CWA.J Clin Lipidol. 2011 ;5(3 suppl):S9PS17.

2. RobinsonJG, GoldbergAC. Лечение взрослых больных семейной гиперхолестеринемией и обоснование лечения: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S18PS29.

3. Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD. Педиатрические аспекты семейной гиперхолестеринемии:рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S30PS37.

4. Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM. Лечение семейной гиперхолестеринемии у взрослых: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S38PS45.

5. GoldbergAC. RobinsonJG, Cromwell WC. Ross JL. Ziajka PE. Семейные гиперхолестеринемии - проблемы в будущем, государственная политики и осведомленность общества: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США./ Clin Lipidol. 2011:5(3 suppl) S46PS51.

На сегодняшний день патологии, связанные с нарушением метаболизма липидов, встречаются все чаще. Все они со временем приводят к развитию сердечных болезней и проблем с сосудами. Некоторые из них являются приобретёнными, а некоторые носят генетический характер и передаются по наследству. Одним из заболеваний генетической природы считается семейная гиперхолестеринемия.

Гиперхолестеринемия семейная – это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутаций генов, кодирующих определённые звенья липидного метаболизма. Данной патологии подвержены представители всех рас и народов. Согласно международной классификации болезней, семейной гиперхолестеринемии присвоен шифр Е78. Недуг входит в группу заболеваний, объединённых повышением концентрации холестерина в крови.

На 500 здоровых людей встречается 1 человек, который болеет семейной гиперхолестеринемией.

У больных наследственной гиперхолестеринемией отмечается стойкое увеличение концентрации холестерола в крови, особенно его «плохой» фракции – липопротеинов низкой плотности . Молекул «хорошего» холестерола, наоборот, становится меньше. В норме частицы ЛПНП захватываются клетками печени и утилизируются, а взамен них синтезируются частицы ЛПВП. При генных мутациях, характерных для семейной формы гиперхолестеринемии, механизм естественной утилизации молекул «плохих» липидов и выработки «полезной» фракции претерпевает патологические изменения.

Нарушение этого природного баланса со временем ведёт к развитию патологии сосудистого русла – атеросклероз . С повышенным уровнем нежелательных липидов связан большой риск сердечно — сосудистых катастроф.

Симптомы врождённого нарушения обмена липидов

Долгое время первым и единственным симптомом, которым проявляется наследственная гиперхолестеринемия, является повышенная концентрация сывороточного холестерола, которая может отмечаться уже с момента появления человека на свет. При заболевании гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии её основные проявления становятся видны уже во взрослом возрасте. К ним относятся:

• ксантелазмы – накопление жировых молекул под кожей вокруг глаз;
• ксантомы – отложение жиров в подкожном слое, которые распространяются по всем областям тела вплоть до ахилловых сухожилий;
• жировая дуга – вокруг роговицы глаза отмечаются липидные скопления дугообразной формы

По достижению зрелого возраста у представителей обоих полов возникает ишемическая болезнь сердца, которая проявляется недостаточностью кровоснабжения миокарда. На фоне этого снижается потребление кислорода сердечной мышцей, страдает её насосная функция. Это приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Её симптомами являются : одышка при физической нагрузке и даже в состоянии покоя, отёки лица, нижних, верхних конечностей, цианоз носогубной области и дистальных отделов рук и ног.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гомозиготная форма наследуется как аутосомно-доминантный признак. Основные проявления (ксантомы, ксантелазмы, жировая дуга) становятся явно заметными уже в раннем детстве (до 10 лет). У новорожденных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией регистрируется значительное превышение концентрации сывороточного холестерина уже с первых часов жизни.

На момент полового созревания у таких пациентов отмечается появление патологий сердца, а также крупных сосудов. Молекулы жиров активно накапливаются на стенках коронарных сосудов, выходного отдела аорты. Всё это ведёт к раннему развитию ишемической болезни сердца, которая нередко становится причиной инфарктов миокарда у лиц молодого возраста. Зачастую это приводит к летальному исходу.

Больные гомозиготной семейной гиперхолестеринемией уже в детском и юношеском возрасте предъявляют жалобы на жгущие боли в области сердца, дискомфорт при ходьбе, головокружения, боли в области шеи, головы. Все эти симптомы связаны со стенозом сосудистого русла всех анатомических областей тела, обусловленным отложением на его стенках избытка холестерина.

Диагностика и возможные осложнения

Для постановки правильного диагноза важна своевременная диагностика заболевания. При первичном обращении пациента с подозрением на семейную гиперхолестеринемию, врач должен максимально подробно собрать анамнез жизни и болезни, детализировать все жалобы, подробно выяснить наследственный анамнез. После беседы следует визуальный осмотр, который позволит специалисту выявить видимые проявления болезни.

Далее следует сдача липидограммы . Это специальный анализ крови, который позволяет сделать количественную и качественную оценку сывороточных липидов. Детям, родители которых страдают нарушениями жирового метаболизма, необходимо проводить забор крови для оценки липидного профиля сразу после рождения.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наследственную форму гиперхолестеринемии, необходимо проведение ряда генетических анализов. Для этого необходимо исследовать фрагмент ДНК, отвечающий за звенья жирового метаболизма. На анализ берут венозную кровь.

С целью оценки состояния сердца и питающих его сосудов, применяют метод эхокардиоскопии с допплерометрией . Это даёт возможность подтвердить либо исключить наличие органической или функциональной патологии органа, оценить его насосную функцию. В некоторых случаях применяется ангиография, методы компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Возникновение осложнений семейной гиперхолестеринемии зависит от того, сосуды каких органов претерпели наибольшие патологические изменения. К самым коварным последствиям данного недуга врачи относят инфаркты миокарда, ишемический или геморрагический инсульты, хроническую почечную и сердечную недостаточность, ишемическое поражение нижних конечностей (гангрену), формирование приобретённых пороков клапанного аппарата сердца.